Detail hesla - Myelom mnohočetný

Myelom mnohočetný



Slovníková definice
Mnohočetný myelom je nádorové onemocnění vycházející z plazmatických buněk, které bylo popsáno v první polovině 19. století, pro českou krajinu je zajímavá skutečnost, že se chorobě věnoval a v roce 1889 ji důkladně popsal včetně klinického obrazu Otto Kahler, tehdy přednosta II. lékařské kliniky Německé univerzity v Praze, v časopisu Prager Medizinische Wochenschrift.

Plná definice

Epidemiologie

Incidence mnohočetného myelomu (MM) se udává v rozmezí mezi 3–4 případy na 100 000 obyvatel s mírným nárůstem v průběhu posledních desetiletí. Muži jsou postiženi častěji než ženy s poměrem asi 1,5 : 1. Prakticky se nevyskytuje u dětí a jen vzácně u mladých lidí do 30 let věku. Devadesát procent případů je diagnostikováno ve věku nad 50 let a věkový medián je zhruba 70 let.

Etiopatogeneze

Etiologické faktory nejsou příliš jasné. Uvádí se vyšší incidence plazmocytomu v situacích velmi protrahované antigenní stimulace, ať již při chronické infekci, nebo jiných chronických onemocněních, ale tento vztah byl některými zpochybněn. Ze zevních faktorů se popisuje vliv ionizujícího záření, pesticidů a některých chemikálií. Genetický faktor se odvozuje na základě vyšší incidence MM v rodinách nemocných MM, kdy u příbuzných prvé linie se uvádí až 4–5 ´ vyšší riziko onemocnění.

V patogenezi se uplatňuje řada mechanismů (Obr. 1). Jednak to jsou faktory zasahující samotnou myelomovou buňku a jednak faktory mikroprostředí, na nichž se však myelomová buňka aktivně podílí. Má se za to, že myelomová buňka vychází z buňky zárodečného centra. Ukazuje se, že jednou z klíčových změn jsou genetické aberace postihující gen pro těžké řetězce imunoglobulinů v oblasti 14q32, které jsou součástí řady translokací u mnohočetného myelomu. Translokace zahrnující tuto oblast jsou nalézány asi u 50 % nemocných s MGUS nebo doutnajícím MM, u 55–75 % nemocných s MM a u 85 % nemocných s plasmatickou leukemií. Existuje několik rekurentních translokací spojených s touto přestavbou. Početní nebo strukturální chromozomální aberace se nacházejí prakticky u všech myelomů. Zhruba polovina nádorů je hyperdiploidní a tato změna je spojena s příznivější prognózou. Ztráta 13. chromozomu nebo delece jeho části zahrnující 13q14 se vyskytuje také u zhruba u poloviny pacientů s MGUS a u více než 60 % nemocných s MM, je spojena s horší prognózou. Z genetických událostí se uplatňuje rovněž deregulace cyklinu D. Na rozvoji MM a jeho progresi se podílí významně interakce s mikroprostředím, kdy hrají významnou roli cytokiny, jako je IL-6, TNFalfa, VEGF, adhezivní molekuly, angiogeneze. V patogenezi kostního poškození hraje významnou roli systém RANK/RANKL/OPG a MIP-1, který se podílí na dysbalanci mezi odbouráváním a novotvorbou kostní hmoty, osteoklastická aktivita výrazně převažuje nad osteoblastickou. Časné renální poškození u nemocných s mnohočetným myelomem je multifaktoriální. Podílí se na něm poškození ledvin paraproteinem, zejména lehkými řetězci. Jednak se uplatňuje přímá tubulární toxicita, tvorba válců v tubulech a jednak také vychytávání v ledvinném parenchymu s tvorbou depozit. Ledviny poškozuje také hyperkalcemie.

Obr. 1 – Schéma patogeneze mnohočetného myelomu


Klinický obraz

U části nemocných je diagnóza myelomu stanovena při vyšetření z jiných příčin, kdy je náhodně zachycena monoklonální gamapatie – paraprotein (Obr. 2), ale většinu nemocných přivedou k vyšetření obtíže plynoucí z orgánového postižení. Jedná se o příznaky z hyperkalcemie, ledvinného poškození, anémie a kostního postižení (CRAB). Nejčastějším příznakem je bolest v oblasti zad nebo žeber. Vzhledem k tomu, že vertebrogenní algický syndrom je jednou z nejčastějších obtíží, je nutné vždy pamatovat na možnost, že může být způsoben i kostními lézemi, zejména při MM. Obtíže a bolesti jsou rozmanité a často trvá dlouhou dobu, než je indikováno rentgenové vyšetření, které snadno může odhalit osteolytické léze. V některých případech se kostní postižení manifestuje až patologickou frakturou. Z dalších obtíží je nutné uvést paletu stesků souvisejících s anemickým syndromem, možnou hyperviskozitou při vysoké hladině paraproteinu. Hyperviskózní syndrom se může manifestovat bolestmi hlavy, poruchami vizu i změnou vědomí. Stejně tak hyperkalcemie vede k poruchám vědomí, obstipaci. Ledvinné poškození se může vyvíjet plíživě, nemocný se však někdy dostává do nemocnice s obrazem akutního renálního selhání, které bývá často mulitfaktoriální (vliv lehkých řetězců, hyperviskozita, hyperkalcemie, dehydratace, infekce).

Obr. 2 – Typický obraz přítomnosti monoklonální gamapatie v elektroforéze bílkovin


Diagnostika

Pro stanovení diagnózy je zapotřebí stanovit přítomnost, typ a kvantitu paraproteinu v krvi, event. v moči (Bence-Jonesova bílkovina jsou volné lehké řetězce). Ta může chybět ve vzácných případech neskretorického myelomu. Skiagrafie je stále suverénní metodou k prokázání osteolytických lézí, indikujeme vyšetření celého skeletu – lebky, páteře, hrudního koše, dlouhých kostí a pánevních kostí. V případě neurologické symptomatologie při suspektní fraktuře obratle a útlaku míchy je indikováno CT, lépe magnetická rezonance. Vyšetření pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) se zatím nestalo rutinní součástí vyšetřovacího algoritmu. Třetím klíčovým diagnostickým bodem je průkaz patologického klonu v kostní dřeni (Obr. 3), v případě solitárního plazmocytomu či extraoseálního plazmocytomu cílenou punkcí či biopsií z postiženého ložiska. Pro diagnózu je rozhodující počet plazmocytů nad 10 % z dřeňových jaderných buněk. V současné době provádíme standardně spíše trepanobiopsii, která má, zejména v hraničních stavech, vyšší záchytnost a umožní imunohistochemicky vyšetřit klonalitu stanovením poměru lehkých řetězců kappa a lambda. Při vyšetření kostní dřeně je vhodné provést i cytogenetické vyšetření, neboť některé změny (hypoploidie, –13/13q- a některé další) mají výrazný prognostický význam.

Z ostatních vyšetření se setkáváme s vysokou sedimentací, která by měla upozornit při absenci jiného vysvětlení na nutnost provést elektroforézu bílkovin. V krevním obraze obvykle kromě anémie nenacházíme další změny. Vzácně se můžeme setkat s plazmatickou leukemií, kdy jsou plazmocyty nebo plazmoblasty přítomny v obvodové krvi. V biochemickém vyšetření indikujeme imunoelektroforézu ke stanovení typu paraproteinu, při vyšetření imunoglobulinů je obvyklým nálezem suprese tvorby zbylých normálních imunoglobulinů. Kromě dalších vyšetření vždy stanovujeme kalcemii, renální funkce, urikemii. Z pohledu prognózy je klíčové stanovení beta2mikroglobulinu, případně dalších parametrů, jako je thymidinkináza. V současné době patří ke standardním vyšetřením stanovení volných lehkých řetězců v séru. Toto vyšetření dokáže zachytit přítomnost volných řetězců s podstatně větší citlivostí a může tak pomoci u nesekretorického MM a při monitorování léčebné odpovědi.

Obr. 3 – Typický nález v kostní dřeni je charakterizován zmnoženým počtem plazmatických buněk



Klasifikace a klinická stadia

Nejčastějším typem paraproteinu je IgG ve více než 50 % následovaný IgA, který tvoří více než 20 %, 15–20 % je tvořeno lehkými řetězci, s hodnotami kolem 1 % jsou zastoupeny ostatní typy imunoglobulinů. Podle rozsahu postižení, resp. odhadu velikosti nádorové masy rozlišujeme 3 klinická stadia dle Durieho a Solomona:

Klinické stadium I: koncentrace paraproteinu je pod 50  g/l u IgG a pod 30 g/l u IgA, pod 4 g v moči za 24 hodin, nejsou přítomny osteolytické změny (maximálně jedno solitární ložisko), je normální hladina kalcia, hladina hemoglobinu je vyšší.

Klinické stadium II: hodnoty leží mezi kritérii pro klinické stadium I a III.

Klinické stadium III: je přítomno alespoň jedno z následujících kritérií: koncentrace paraproteinu – IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, v moči > 12 g/24 hodin, je přítomno mnohočetné ložiskové postižení, hyperkalcemie > 2,75 mmol/l, hemoglobin < 85 g/l.

V případě, že hodnota kreatininu je ≤ 177 µmol/l, jedná se o subklasifikaci A, v případě, že je kreatinin vyšší než 177 µmol/l, jedná se o B.

V současnosti se používá mezinárodní prognostický systém ISS, který je založen na hodnotách beta2mikroglobulinu (b2m) a albuminu (alb). Stadium I znamená že, b2m je < 3,5 mg/l a alb ≥ 35 g/l, stadium II: b2m je < 3,5 mg/l a albumin je < 35 g/l nebo b2m je mezi 3,5 a 5,5 mg/l, stadium III: b2m je > 5,5 mg/l. Podle původní práce je pravděpodobnost mediánu přežití ve stadiu I 62 měsíců, ve stadiu II 44 měsíců a ve stadiu III 29 měsíců.

Mezi klinické varianty mnohočetného myelomu patří doutnající myelom, kdy jsou míra infiltrace plazmocyty a hladina paraproteinu vyšší než u MGUS, ale nemocný nemá žádnou symptomatologii ani známky orgánového poškození. Takového nemocného jen sledujeme. Nesekretorický myelom je charakterizován stejně jako mnohočetný myelom jen s tím rozdílem, že v krvi a v moči nenalézáme paraprotein. Postupuje se u něj stejně jako u klasického myelomu. Plazmocelulární leukemie je charakterizována vyplavením plazmatických buněk do obvodové krve, kdy hranicí je arbitrárně hodnota ≥ 2 ´ 109/l nebo 20 % z celkového počtu leukocytů. Tato forma má nepříznivou prognózu, ale je možné dosáhnout při použití intenzivní léčby dobré odpovědi, která má však většinou jen krátké trvání.

Solitární kostní plazmocytom a extramedulární plazmocytom patří mezi vzácné jednotky, netvoří ani 5 % nádorů z plazmatických buněk. Onemocnění je charakterizováno ložiskovým postižením, když paraprotein je přítomen zhruba u 25–50 % nemocných, u extramedulárního plazmocytomu jde většinou o IgA. Chybí orgánové (CRAB) postižení. Diagnóza se stanoví na základě biopsie ložiska. Léčba je většinou lokální – radioterapií. U části nemocných přejde onemocnění v klasický mnohočetný myelom.

Terapie

Mnohočetný myelom je považován za učebnicově stále inkurabilní onemocnění, ale v posledních 15 letech od zavedení vysokodávkované terapie s autologní transplantací a v posledních letech při zavádění nových léků se prognóza nemocných výrazně zlepšuje. Při rozhodování o léčbě přihlížíme vždy k celkovému stavu pacienta, ale obecně platí, že nemocní bez výraznějších komorbidit by měli být léčeni intenzivně, není výjimkou, že transplantaci podstoupí i nemocní mezi 65 a 70 lety věku. V současné době je standardním postupem podání několika cyklů cyklofosfamidu a dexamethasonu (případně s thalidomidem), sběr krvetvorných buněk a autologní transplantace s vysokodávkovaným melfalanem (200 mg/m2). V případě dosažení kompletní remise, nebo alespoň velmi dobré parciální remise, je nemocný standardně sledován, v případě parciální remise podstupuje druhou transplantaci. Odpověď hodnotíme podle poklesu hladiny paraproteinu, parciální remise znamená pokles o více než 50 %, velmi dobrá parciální remise znamená pokles paraproteinu o více než 90 %, kompletní remise vymizení paraproteinu na úrovni imunoelektroforézy. V posledních 10 letech, poté co se ukázala aktivita thalidomidu, byla v řadě studií prokázána výrazná aktivita dalších léků, ať je to již bortezomib, nebo další ze skupiny tzv. imidů – lenalidomid. Tyto léky byly registrovány pro léčbu druhé linie, ale v současné době se na základě výsledků velkých randomizovaných studií posouvají do léčby prvé linie. Bortezomib, inhibitor proteosomu, účinkuje mechanismem inhibice transkripčního nukleárního faktoru kappa B (NF-kappaB), který je zásadní pro přežití nádorových buněk, když je chrání proti apoptotickým mechanismům. Léky ze skupiny imidů, jako je thalidomid a lenalidomid, mají pleiotropní efekt, předpokládalo se původně, že hlavní mechanismus účinku bude spočívat v blokádě angiogeneze, nicméně se ukázalo, že mají imunomodulační efekt, působí přímo protinádorově zásahem v řadě míst buněčných kaskád. Lenalidomid má výrazně silnější efekt než thalidomid a lepší profil toxicity. Zařazení bortezomibu do prvé linie výrazně prodlužuje přežití nemocných, u lenalidomidu je zatím doba sledování krátká, přesto signifikantně prodlužuje dobu přežití bez progrese onemocnění. Zdá se, že by se mohl uplatnit i v rámci dlouhodobé udržovací terapie. K novým lékům, které se nyní testují, patří pomalidomid ze skupiny imidů, vorinostat a panobinostat (inhibitory histonových deacetyláz – HDAC), carfilzomib z nové generace inhibitorů proteosomu. U mladších nemocných se selháním léčby včetně autologní transplantace a nepříznivě probíhajícím onemocnění lze zvážit indikaci k allogenní transplantaci. U starších nemocných se stále uplatňuje kombinace melfalanu s prednisonem zejména v léčbě relapsu nebo léčbě čistě paliativní.

Radioterapie je nedílnou součástí léčby mnohočetného myelomu. Je indikována obvykle u bolestivých kostních ložisek, doporučuje se však radioterapie také na velká ložiska, která snižují pevnost kostí s cílem zastavit proces vedoucí k patologické fraktuře. Vzhledem ke kostnímu postižení u MM je u nemocných s mnohočetným myelomem plně indikováno podávání bisfosfonátů, kdy můžeme volit z několika látek, mezi něž patří klodronát, pamidronát nebo zoledronát. Při použití bisfosfonátů je důležité mít na paměti možnost vzniku osteonekrózy. Nově se očekává uplatnění denosumabu, monoklonální protilátky proti RANK ligandu.

U nemocných s hyperviskózním syndromem nebo hyperkalcemií je indikována intenzivní podpůrná péče včetně plazmaferéz a dialýzy. Totéž platí u nemocných ve fázi akutního ledvinného selhání. To není kontraindikací intenzivní léčby základního onemocnění, ba právě naopak – včasné zahájení systémové léčby, zejména s novými léky (bortezomib, lenalidomid) dává nemocnému šanci dosáhnout reparace ledvinných funkcí.

Nemocní v léčbě mnohočetného myelomu mají vyšší riziko tromboembolických komplikací, proto se doporučuje prevence tromboembolické choroby, kdy záleží na zhodnocení stupně rizika. U většiny nemocných se středním a vyšším rizikem používáme nízkomolekulární heparin, u nemocných s nižším rizikem antiagregační léčbu. U nemocných s anémií v průběhu léčby je vhodné zvážit podpůrnou léčbu erytropoetinem. Velmi důležitá je prevence a včasná léčba infekcí.

Prognóza

Prognóza nemocných s myelomem se výrazně zlepšuje. V současné době lze očekávat pravděpodobnost 5letého přežití všech nemocných kolem 35 %, ale u nemocných s věkem při diagnóze do 60 let více než 50 %.

Převzato z

Češka R. et kol.
Interna. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: Redakce



Přiložené soubory
Design and code by webmaster