Detail hesla - Syndrom myelodysplastický

Syndrom myelodysplastický



Slovníková definice
Klonální porucha krvetvorby. V časné fázi se choroba projevuje různým stupněm cytopenie v periferní krvi při současně buněčně bohaté kostní dřeni se známkami dysplazie. V pozdní fázi pak může postupný nárůst nezralých prekurzorů granulopoézy vést k přechodu MDS do akutní myeloidní leukemie (AML). Incidence MDS činí v průměru 4,5 nemocných/100 000 obyvatel, přičemž výskyt onemocnění je velmi nízký u osob mladších 40 let (0,5–1/100 000) a výrazně stoupá u osob nad 60 let (až 15/100 000).

Plná definice
Etiopatogeneza
 
Mutace kmenové krvetvorné buňky vzniklá působením určité noxy (virus, toxin, onkoprotein aj.) vede k tvorbě patologického klonu s abnormální proliferační aktivitou a současně jako antigenní podnět vyvolává defektní imunitní odpověď indukující apoptózu zralejších forem jednotlivých krevních řad. Určitá genetická nestabilita klonu, jež je podporována změnami aktivity telomér-telomerázového komplexu, vede k nárůstu dalších mutací postihujících jako onkogeny, tak tumor supresorové geny. Výsledkem je další stimulace proliferace patologického klonu s poruchou diferenciace směrem ke zralejším formám a celková dysregulace krvetvorby vedoucí v konečné fázi k rozvoji AML.

Klinický nález
 
V klinickém obraze dominují příznaky podle stupně postižení jednotlivých krevních řad od anemických symptomů přes infekční komplikace až k různě těžkým krvácivým projevům. Somatický nález je většinou chudý, výraznější hepatosplenomegalie bývá přítomna jen u smíšených myelodysplasticko-myeloproliferativních syndromů.

Diagnostika

V obvodové krvi je v časné fázi choroby většinou přítomna cytopenie různě vyjádřená v jednotlivých krevních řadách. V pokročilých fázích při progresi choroby nemusí být cytopenie tak hluboká a v obvodové krvi se mohou objevovat méně zralé elementy jednotlivých krevních řad včetně myeloblastů (viz Tab. 1). Diagnózu MDS musíme potvrdit z nálezu ve sternálním punktátu a v trepanobioptickém vzorku dřeně. V kostní dřeni pátráme po morfologických dysplastických změnách, které musí být vyjádřeny nejméně v 10 % buněk postižené krevní řady (Obr. 1), z cytochemických vyšetření má největší přínos barvení na železo, jež může odhalit přítomnost tzv. prstenčitých sideroblastů. Prstenec je tvořen mitochondriemi obsahujícími nadbytek železa ve formě feritinu, jež nemůže být využito v dýchacím řetězci vzhledem k poruše redukce trojmocného na dvojmocné železo. Počet a charakter aberací karyotypu zjištěný při cytogenetickém vyšetření má nejen diagnostický, ale i prognostický význam (viz níže) (Obr. 2). Vyšetření pomocí průtokové cytometrie slouží ke stanovení počtu nezralých myeloidních prekurzorů. Vyšetření bioptického vzorku může potvrdit přítomnost dysplastických změn včetně tzv. topických dysplastických změn daných přesunem normální krvetvorby v rámci kostní dřeni. V bioptickém vzorku též hodnotíme buněčnou dřeň a možnou přítomnost fibrózy.

Tab. 1 – Normální hodnoty červené krevní řady

parametr

 Muži Ženy 

Hemoglobin (Hb) g/l

 136 – 176 120 - 168

Hematokrit (HTK)

 0,38 – 0,49 0,35 – 0,46 

Počet erytrocytů (RBC) x 1012/l

 4,2 - 5,8 3,8 - 5,2

Objem erytrocytu (MCV) fl

 80 - 95

Hmotnost Hb v erytrocytu (MCH) pg

 26 - 32

Koncentrace Hb v erytrocytu (MCHC)

 0,32 - 0,37

Počet retikulocytů (RTC) (%)

 0,5 - 2,0



Obr. 1 – Hrubé dysplastické změny v nátěru kostní dřeně nemocného s MDS typu RAEB 1 (refrakterní anémie s excesem blastů I), uprostřed je vícejaderný erytroblast, vpravo uprostřed a vpravo dole jsou mladé blastické elementy, dále jsou v nátěru četné atypické monocytoidní buňky

Původní klasifikace (tzv. FAB klasifikace z roku 1982) rozděluje MDS do pěti podskupin: refrakterní anémie (RA) a refrakterní anémie se zmnožením prstenčitých sideroblastů (RARS) odpovídají zhruba časným formám choroby s příznivější prognózou, refrakterní anémie s nadbytkem blastů (RAEB), RAEB v transformaci (RAEB-T) a chronická myelomonocytární leukemie (CMML) jsou projevem pozdní fáze choroby s významně vyšší pravděpodobností leukemizace. Novější WHO klasifikace z roku 2001 a její revize z roku 2008 vyřazuje ze skupiny MDS formu RAEB-T a všichni nemocní s ≥ 20 % blastů v kostní dřeni jsou již řazeni mezi AML. CMML je řazena do skupiny smíšených myelodysplasticko-myeloproliferativních onemocnění a skupina RA je rozdělena na formy s cytopenií v jedné či více řadách (viz Tab. 2).


Obr. 2 – Komplexní změny karyotypu u nemocné s MDS při vyšetření metodou vícebarevné fluorescenční hybridizace in situ. Postiženy jsou 1., 3., 5. a 12. chromozom

Tab. 2 – Revidovaná WHO klasifikace myelodysplastického syndromu z roku 2008



Diferenciální diagnostika

V diferenciální diagnostice musíme odlišit aplastickou anémii zejména od tzv. hypoplastické formy MDS (viz výše), často je však odlišení obtížné a teprve opakované vyšetření a průběh choroby pomohou správně klasifikovat nemocné. Při odlišení paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) pátráme po přítomnosti deficitu inhibičních systémů komplementu na erytrocytech a granulocytech, u cca 5–10 % nemocných s MDS však může být přítomno určité množství krvinek s PNH deficitem (většinou do 15 % populace), mluvíme o takzvaném „PNH like“ MDS. Časné formy MDS je třeba odlišit od skupiny megaloblastových anémií, kde převládá dysplazie v červené řadě s megaloidií, je přítomen deficit vitaminu B12 či kyseliny listové a můžeme nalézt protilátky proti vnitřnímu faktoru či proti parietálním buňkám žaludeční sliznice, nejsou přítomny cytochemické známky dysplazie ani chromozomální změny. Po podání vitaminu B12 dochází u MDS jen k částečné a přechodné úpravě krevního obrazu. Pokročilé formy MDS je třeba odlišit zejména dynamikou vývoje od časně vznikající AML.

Nemocné s MDS je třeba vždy vyšetřit celkově, protože dysplazie může být pouze reaktivní při jiném onemocnění, nejčastěji při nádorech, systémových chorobách, sarkoidóze a některých infekcích (borelióza, vzácně tbc), při těžších virových infekcích mohou přechodně vznikat v krevním obraze poměrně hrubé dysplastické změny, které vymizí po odeznění infekce.

Léčba

Při rozhodování o léčbě hrají důležitou roli prognostické faktory. V současné době je obecně akceptován tzv. Mezinárodní prognostický systém (IPSS), který jako prognostické faktory hodnotí: počet blastů v kostní dřeni, počet cytopenií v obvodové krvi a počet a typ změn karyotypu (viz Tab. 3). Nemocní jsou podle IPSS rozděleni do 4 rizikových skupin dle délky přežití a rizika přechodu do AML a obecně platí, že nemocní s nízkým a středním I. rizikem jsou spíše indikováni ke konzervativní léčbě, zatímco nemocní se středním II. a vysokým rizikem jsou léčeni chemoterapií a indikováni k SCT. Novější, tzv. WPSS klasifikace zahrnuje mezi prognostické faktory i závislost na podávání transfuzí erytrocytů.

Tab. 3 – Mezinárodní prognostický skórovací systém pro nemocné s MDS (podle Greenberga et al., 1997)

IPPS

Hodnota skóre

prognostický faktor

0

0,5

1

1,5

2

počet blastů ve dřeni (%)

< 5

5-10

-

11-20

21-30

počet cytopenií

0-1

2-3

 

 

 

karyotyp

příznivý

intermediální

nepříznivý

 

 


(příznivý = normální, - Y, del 5 (q), del 20 (q)
nepříznivý = komplexní změny ( ≥ 2 abnormality), abnormality 7. chromozomu
intermediální = ostatní změny)

riziko

skóre

nízké

0

intermediální – 1

0,5-1,0

intermediální – 2

1,5-2,0

vysoké

> 2,5


Mezinárodní prognostický skórovací systém pro nemocné s myelodysplastickým syndromem (dle Greenberga et al., 1997)

Mezi konzervativní léčebné přístupy patří podpůrná léčba. Ta spočívá v podávání transfuzí erytrocytů a trombocytů, vitaminů B řady a chelatační léčby při známkách rozvíjejícího se přetížení železem. Látkami ovlivňujícími zvýšený stupeň apoptózy v časném stadiu MDS jsou zejména růstové faktory – rekombinantní lidský erytropoetin (rHuEPO) a granulocyty stimulující faktor (G-CSF). Tyto látky působí většinou poměrně selektivně na jednotlivé řady a zejména tam, kde je přítomen jejich absolutní či relativní deficit (cca 25–40 % nemocných). Imunosupresivní látky jsou užívány zejména u hypoplastické formy MDS ve formě kombinace kortikosteroidů s cyklosporinem A či v kombinaci těchto látek s ATG obdobně jako u AA. Indikace imunosuprese se opírá o předpokládanou abnormální imunitní reakci v časné fázi MDS a léčba mívá efekt zejména tam, kde bývají přítomny i jiné projevy autoimunity. U nemocných s 5q-syndromem se ukazuje být efektivní lenalidomid.

Mladší nemocní s pokročilým MDS jsou indikováni ke kombinované chemoterapii identické jako u AML a následné SCT od HLA shodného příbuzného či nepříbuzného dárce, která je u MDS stále jediným kurativním přístupem. Tři roky po SCT přežívá bez známek choroby cca 65–70 % nemocných s časnými fázemi choroby a 40 % nemocných s pokročilou formou MDS s > 10 % blastů ve dřeni. Poměrně nepříznivá prognóza starších nemocných s pokročilým MDS, kteří byli dříve léčeni nízkými dávkami cytostatik (zejména cytosin-arabinosidu) či monoterapií perorálními cytostatiky, se v poslední době zlepšila podáváním tzv. hypometylačních látek (azacytidin), které obnovením funkce některých tumor supresorových genů mohou výrazně snížit procento blastů v kostní dřeni a významně prodloužit celkovou dobu přežití a dobu do leukemizace procesu (o 9–12 měsíců). Přehled nejdůležitějších léčebných postupů užívaných v současnosti u MDS je shrnut v Tab. 4.

Tab. 4 – Přehled léčebných postupů užívaných v současné době u MDS

1.PODPŮRNÁ LÉČBA
   transfuze erytrocytů a trombocytů, chelatační léčba, vitaminy.

2.LÁTKY  INHIBUJÍCÍ  STUPEŇ  APOPTOZY
   kortikosteroidy, růstové faktory ( EPO, G-CSF)
  
3.IMUNOSUPRESIVNÍ A IMUNOMODULAČNÍ LÁTKY
   kortikosteroidy + Cyclosporin A, antithymocytární globulin (ATG), lenalidomid

4.HYPOMETYLAČNÍ  LÁTKY
   5-azacytidin, decitabin

5. CHEMOTERAPIE
   monoterapie – hydroxyurea, etoposide, cytosin arabinosid ( nízké dávky: 10-40 mg/m2 ), melfalan.
   kombinovaná chemoterapie – anthracykliny + cytosin arabinosid (standardní dávky: 100-200 mg/m2, vysoké dávky 2-3 g/m2 ).

6. TRANSPLANTACE KRVETVORNÝCH BUNĚK
   allogení od HLA identického příbuzného či nepříbuzného dárce se standardním či redukovaným přípravným režimem

Převzato z

Češka R. et kol.
Interna. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: prof. MUDr. Richard Češka, CSc. a kolektiv autorů



Přiložené soubory
Design and code by webmaster