Detail hesla - Deficit pyruvátkarboxylázy

Deficit pyruvátkarboxylázy



Slovníková definice
Porucha glukoneogeneze. Hladovění vede k hypoglykémii se zhoršením laktátové acidózy.

Plná definice
Klinické projevy

S deficitem pyruvátkarboxylázy (PC) jsou spojeny tři fenotypy.

U pacientů s francouzským fenotypem (typ B) se porucha projeví akutně 3 - 48 hodin po narození hypotermií, hypotonií, letargií a zvracením. Většina pacientů zemře v novorozeneckém věku. Někteří přežijí, ale zůstávají postiženi, mají závažnou hypotonii a nakonec podlehnou ve věku pěti měsíců respirační infekci.

Akutní klinické projevy u pacientů se severoamerickým fenotypem (typ A) se objevují mezi dvěma a pěti měsíci věku. Rozvíjí se progresivní hypotonie, nejsou schopni se usmívat. Častými symptomy jsou opakované ataky akutního zvracení, dehydratace, tachypnoe, bledost v obličeji, chladné cyanotické končetiny a metabolická acidóza, charakteristicky vyvolané metabolickou dekompenzací nebo infekcí. Při klinickém vyšetření jsou zjištěny symptomy postižení pyramidové dráhy, ataxie a nystagmus. Všichni pacienti jsou těžce mentálně retardovaní a většina má křeče. Neuroradiologické nálezy zahrnují subdurální krvácení, mozkové léze připomínající závažnou prenatální ischemii mozku a periventrikulární hemoragické cysty s následnou mozkovou atrofií a opožděnou myelinizaci. Průběh choroby je celkově se zhoršující se smrtí v kojeneckém věku.

Třetí benignější forma je vzácná a byla popsána pouze u několika pacientů. V klinickém průběhu dominuje výskyt akutních atak laktátové acidózy a ketoacidózy, odpovídající rychle na podání 10% glukózy, hydrataci a léčbu bikarbonátem. Přes výrazný enzymatický deficit mají pacienti téměř normální mentální a neuromotorický vývoj.

Metabolické odchylky

PC je biotinylovaný enzym v mitochondriální matrix, který katalyzuje přeměnu pyruvátu a CO2 na oxalacetát. Hraje významnou roli v glukoneogenezi, anapleróze a lipogenezi. Pro glukoneogenezi musí být pyruvát nejdříve karboxylován na oxalacetát, neboť poslední krok glykolýzy, přeměna fosfoenolpyruvátu na pyruvát, je ireverzibilní. Oxalacetát, který nemůže volně difundovat z mitochondrie, je přenesen do cytoplazmy cestou malát/aspartátového zkratu. Jakmile je v cytoplazmě, je oxalacetát přeměněn na fosfoenolpyruvát za účasti fosfoenolpyruvátkarboxykinázy (PEPCK), která katalyzuje první krok glukoneogeneze.

Anaplerotická role PC, tj. tvorba intermediátů Krebsova cyklu, je dokonce ještě důležitější. U závažného deficitu PC snižuje nedostatek intermediátů Krebsova cyklu koncentraci redukčních ekvivalentů v mitochondriální matrix. To vede k posunu redox rovnováhy mezi 3-hydroxybutyrátem a acetoacetátem směrem k acetoacetátu, a tím ke snížení poměru 3-hydroxybutyrát/acetoacetát. Klesá také koncentrace aspartátu, který je tvořen v mitochondriální matrix transaminací z oxalacetátu. Důsledkem je porucha přenosu redukčních ekvivalentů mezi cytoplazmou a mitochondriální matrix malát/aspartátovým zkratem. To vede k posunu redox rovnováhy v cytoplazmě mezi laktátem a pyruvátem směrem k laktátu a zvyšuje poměr laktát/pyruvát. Snížení aktivity Krebsova cyklu hraje roli také ve zvýšení koncentrací laktátu a pyruvátu. Protože aspartát je potřebný v cyklu močoviny, stoupá také hladina amoniaku v plazmě. Předpokládá se, že nedostatek energie, vyvolaný deficitem PC, porušuje pufrovací kapacitu astrocytů vůči vnějším toxickým vlivům a poškozuje mikrovaskulární morfogenezi a autoregulaci, což vede k degeneraci bílé hmoty.

Význam PC pro lipogenezi vyplývá ze sloučení oxalacetátu s intramitochondriálně vznikajícím acetyl-CoA na citrát, který může být přenesen do cytoplazmy, kde je štěpen na oxalacetát a acetyl-CoA, s využitím v syntéze mastných kyselin. Deficit lipogeneze vysvětluje rozsáhlou demyelinizaci bílé hmoty mozku a mozečku a symetrické paraventrikulární dutiny v okolí frontálních a temporálních rohů laterálních mozkových komor, nejnápadnějších odchylek popisovaných v několika podrobných neuropatologických popisech deficitu PC.

PC vyžaduje jako kofaktor biotin. Metabolické odchylky připomínající deficit PC jsou proto také pozorovány u biotin-responzivního mnohočetného karboxylázového deficitu.

Genetika

Deficit PC je autozomálně recesivní porucha. U více než poloviny pacientů s francouzským fenotypem chybí PC protein, tetramér tvořený ze čtyř identických podjednotek s molekulovou váhou 130 kD, a odpovídající mRNA. Pacienti se severoamerickým fenotypem jsou obvykle CRM pozitivní (mají cross-reacting material), stejně jako pacienti s benigní variantou deficitu PC. Mutace byly detekovány u pacientů s typem A i B. V populaci kanadských Indiánů s typem A bylo 11 pacientů z populace Ojibwa a dva pacienti z populace Cree homozygotních pro missense mutaci A610T; dva bratři z populace Micmac byli homozygotní pro transverzi M743I. V ostatních rodinách byly zjištěny různé mutace.

Diagnostické testy

Možnost deficitu PC by měla být zvažována u každého dítěte s laktátovou acidózou, neurologickými odchylkami, zvláště jsou-li spojeny s hypoglykémi


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster