Detail hesla - Syndrom HHH

Syndrom HHH



Slovníková definice
Syndrom vyskytující se častějï ve francouzsko-kanadské populaci. Dědičnost je autozomálně recesivní. Mezi běžné projevy jsou intolerance bílkovinné stravy, zvracení, křeče a opoždění vývoje od kojeneckého věku. U nejtěžších forem se začátkem v novorozeneckém věku byla pozorována letargie, hypotonie, křeče s progresí do kómatu a smrt.

Plná definice
Klinické projevy

U HHH syndromu je široké spektrum klinických projevů, z nichž většina souvisí s toxicitou hyperamonémie. Oční odchylky patrně chybí. Běžné projevy jsou intolerance bílkovinné stravy, zvracení, křeče a opoždění vývoje od kojeneckého věku. U nejtěžších forem se začátkem v novorozeneckém věku byla pozorována letargie, hypotonie, křeče s progresí do kómatu a smrt.

Častou pozdní komplikací je progresivní spastická paraparéza. Byly popsány patologické nálezy při zobrazovacím vyšetření mozku. U řady pacientů byly popsány koagulopatie, zvláště deficity faktoru VII a X.

Mírně postižení dospělí pacienti měli zřejmě normální inteligenci. Dva dospělí sourozenci byli vyšetřováni pro ataky neurologických a psychiatrických poruch a intoleranci bílkovin. Jiný pacient byl špatně diagnostikován jako sclerosis multiplex (Shih, nepublikované pozorování).

Metabolické odchylky

Pacienti s HHH syndromem mají výrazné zvýšení koncentrace ornithinu v plazmě spojené s hyperamonémií a zvýšeným vylučováním homocitrulinu močí.

HHH syndrom je kompartmentová porucha, jde o poruchu vstupu ornithinu do mitochondrie, jejímž důsledkem je bifunkční deficit aktivit OTC a OAT. Intramitochondriální deficit ornithinu vede k využití karbamoylfosfátu v alternativní metabolické cestě, k tvorbě homocitrulinu z lysinu a tvorbě kyseliny orotové.

Genetika

HHH syndrom je častější ve francouzsko-kanadské populaci než v ostatních etnických skupinách. Dědičnost je autozomálně recesivní.

Gen (ORNTA nebo SLC25A15) , který kóduje transportní protein, byl mapován na chromozom 13q14. Běžnou mutací u pacientů s HHH syndromem francouzsko-kanadského původu je mutace F188del, delece o velikosti 3 bp bez posunu čtecího rámce. Mutace R197X se zdá být častá u japonských pacientů. Obligátní heterozygoti jsou klinicky normální a nemohou být identifikováni biochemickými studiemi.

Diagnostické testy

HHH syndrom může být odlišen od ostatních hyperamonemických syndromů včetně enzymopatií v cyklu močoviny podle laboratorních nálezů.

Triáda hyperornithinémie, hyperamonémie a homocitrulinurie je patognomonická. Koncentrace ornithinu v plazmě je 3 - 10x zvýšená a bývá poněkud nižší než u pacientů s gyrátovou atrofií. I přes funkční deficit aktivity OTC je u HHH syndromu hladina citrulinu v plazmě často normální. Screening aminokyselin v moči prokáže zvýšené vylučování ornithinu a homocitrulinu, je-li koncentrace ornithinu v plazmě nad 400 m mol/l. Při nižších koncentracích ornithinu v plazmě může být homocitrulinurie jedinou odchylkou ve vylučování aminokyselin v moči. Je nutno upozornit na to, že excesivní vylučování homocitrulinu je častěji artefakt z konzervované formule. Trvalá homocitrulinurie bez zdroje ze stravy je patologická. Zvýšené vylučování homocitrulinu močí bylo také zjištěno u hyperlysinémie. Orotová acidurie je běžná a může být vyvolána zátěží alopurinolem jako u pacientů s deficitem OTC.

Metabolická porucha může být nejlépe potvrzena studií s inkorporací 14C-L-ornithinu v jednovrstevných fibroblastech. Kompartmentace u HHH fibroblastů brání konverzi ornithinu na prolin a glutamát a výsledkem je velmi nízká inkorporace radioaktivity do makromolekul. Na rozdíl od případu s gyrátovou atrofií je přímé měření aktivity OAT v buňkách normální.

Prenatální diagnostika HHH syndromu může být provedena studií s inkorporací 14C-L-ornithinu v kultivovaných amniocytech nebo v choriových klcích, ale studie s inkorporací 14C-L-ornithinu není vhodná pro detekci heterozygotů.

Léčba a prognóza

Cílem léčby je zabránit toxicitě amoniaku, postupuje se podle principů pro léčbu poruch cyklu močoviny. Obecně je u většiny pacientů k dosažení biochemické compliance účinná nízkobílkovinná dieta a suplementace citrulinu. Jeden pacient s mírnou hyperamonémií se začátkem v novorozeneckém věku dobře odpovídal na léčbu a měl normální růst a vývoj v 18 měsících věku. Léčba nezabránila pozdnímu rozvoji spastické chůze.

Hyperamonémie během těhotenství a po porodu je u žen s HHH syndromem potenciálním rizikem. U jedné pacientky se rozvinula hyperamonémie jeden den po porodu po dvou těhotenstvích (Shih, nepublikované pozorování). Je pravděpodobné, že vznikla z endogenní nálože dusíku z involuce dělohy. Je proto doporučováno pozorně sledovat u žen s HHH syndromem dietní léčbu po porodu. Jiná žena byla léčena během těhotenství laktulózou a argininem ke snížení hladiny amoniaku v krvi. Potomci obou žen i jeden muž s HHH syndromem byli zjevně normální.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster