Detail hesla - Cytostatika

Cytostatika



Slovníková definice
Látky, které různými mechanismy zastavují růst nádorových buněk, používají se spolu s dalšími terapeutickými postupy (chirurgické odstranění a ozáření nádoru) k léčbě nádorových onemocnění.

Plná definice

Jako cytostatika se označují látky, které jsou používány k léčbě nádorových onemocnění. Nádor je charakterizován růstem a nekontrolovaným množením buněk, což bývá doprovázeno inaktivací genů odpovědných za supresi nádoru a aktivací onkogenů. Nádorové buňky jsou charakterizovány nekontrolovanou proliferací, ztrátou schopnosti diferenciace, prorůstáním do zdravé tkáně a schopností vytvářet metastázy. Cílem onkologické léčby (nazývané též chemoterapie) je zajistit optimální farmakoterapeutický účinek při minimální toxicitě a za současné prevence vývoje rezistence. Chemoterapie je vždy komplexní a musí být koordinována onkologem. Jednotlivé vlastnosti a použití těchto látek přesahuje i rámec učebnic pro lékařské fakulty a jednotlivé látky jsou zde zmíněny pro pochopení principů této léčby. Chemoterapie se velmi často doplňuje radioterapií a chirurgickou terapií. Z tohoto důvodu je léčba přísně individuální. Chemoterapii lze rozdělovat na léčebnou, která prodlužuje dobu přežití, či paliativní, která pouze zmírňuje symptomy. Používají se kombinace cytostatik, která mají vyšší účinnost vzhledem k zasažení různých fází buněčného cyklu, terapie musí být vždy nasazena bez zbytečného prodlení a podává se cyklicky (např. v měsíčních cyklech).

Nežádoucí účinky cytostatik jsou velmi časté a závažné a vyplývají z jejich antiproliferačního působení. Tím, že cytostatika zabíjí všechny rychle se množící buňky, působí negativně zejména na vlasové folikuly, sliznici GIT, kostní dřeň, vyvíjející se plod, často jsou hepato- a nefrotoxická. Způsobují tedy alopecii, nauzeu a zvracení, mukositidy dutiny ústní, hyperurikemii (zvýšený rozpad DNA), útlum produkce leukocytů, erytrocytů i trombocytů a tromboembolické komplikace. Mají mutagenní a teratogenní účinky a celou řadu dalších nespecifických (i pro určité cytostatikum specifických) nežádoucích účinků. Mezi nežádoucí účinky typické například pro deriváty platiny patří těžké zvracení, pro vinka alkaloidy neurotoxicita, pro doxorubicin kardiotoxicita, pro alkylující látky infertilita a podobně. Z tohoto důvodu se často podávají látky, které některé z těchto nežádoucích účinků zmírňují. Velmi často jsou indikována antiemetika, látky stimulující hematopoézu, vitaminy či jiná specifická léčba.

Cytostatika se nejčastěji rozdělují podle svého mechanismu účinku na několik základních skupin.

Alkylancia

Alkylační látky zahrnují širokou skupinu léčiv, která se kovalentně vážou na DNA, a inhibují tak její funkci i dělení buněk. Jedná se o jednu z nejčastěji používaných skupin léčiv. Mezi zástupce patří deriváty yperitu cyklofosfamid, ifosfamid, chlorambucil, melfalan a busulfan či deriváty nitrosomočoviny karmustin, lomustin a fotemustin. Do této skupiny lze zařadit i další látky, které působí podobným mechanismem účinku, jako jsou například platinová cytostatika cisplatina, karboplatina a oxaliplatina, a dále temozolomid a dakarbazin.

Antimetabolity

Antimetabolity buď inhibují tvorbu bází DNA, či jsou za tyto báze zaměňovány, a působí tak jako falešný substrát s výslednou nefunkční DNA. Metotrexát, analog kyseliny listové, inhibuje dihydrofolátreduktázu, a tím tvorbu tetrahydrofolátu, čímž zastavuje tvorbu purinových nukleotidů, DNA, RNA a proteinů. Raltitrexed je folátový analog, který má silný inhibiční účinek na enzym thymidylátsyntetázu. Thymidylátsyntetáza je klíčový enzym pro syntézu thymidintrifosfátu, nukleotidu, který je výhradně zapotřebí pro syntézu DNA. Pemetrexed se chová jako antifolát cílený na různé orgány tím, že inhibuje klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů.

Purinové analogy jsou obměněné molekuly purinových bází (adeninu, guaninu, hypoxanthinu). Purinové analogy obvykle ve formě nukleotidu různými mechanismy inhibují enzymy důležité pro syntézu purinů DNA. Zástupci jsou merkaptopurin, tioguanin, kladribin, fludarabin, klofarabin a nelarabin. Obdobně působí i analoga pyrimidinů, kam patří cytarabin, 5-fluorouracil, tegafur, gemcitabin, kapecitabin či azacitidin.

Inhibitory mitózy

Do této skupiny řadíme vinka alkaloidy a taxany. Jedná se o látky původně rostlinného původu z Vinca rosea (barvínek růžový) a tisu (Taxus bacata). Léčiva této skupiny způsobují vazbou na tubulin rozrušení buněčných mikrotubulů, jež mají rozhodující význam pro správný průběh mitózy. Zatímco vinka alkaloidy vinblastin, vinkristin, vinorelbin a vinflunin blokují polymeraci mikrotubulárního proteinu, taxany paklitaxel a docetaxel způsobují jeho stabilizaci, čímž rovněž blokují rozdělení mikrotubulů.

Inhibitory topoizomerázy

Inhibitory topoizomerázy blokují rozdělení DNA při mitóze. Etoposid je inhibitor topoizomerázy II, který způsobuje poruchy rozdělení dvou vláken DNA. Inhibitory topoizomerázy I naopak brání rozdělení dvou vláken DNA. Jejich zástupci jsou topotekan a irinotekan.

Interkalacia

Mezi interkalační cytostatika patří antracyklinové glykosidy (syn. cytostatická antibiotika) doxorubicin, epirubicin, idarubicin, derivát antrachinonu mitoxantron, aktinomyciny daktinomycin, bleomycin či mitomycin. Interkalace je vsunutí mezi báze a blokace nové syntézy DNA či RNA. Mezi další mechanismy účinku těchto látek patří inhibice topoizomerázy II.

Látka trabektedin se váže na malý zářez (minor groove) DNA, čímž ohýbá helix DNA k velkému zářezu (major groove). Tato vazba na DNA spouští kaskádu dějů, které mají vliv na několik transkripčních faktorů, vazební proteiny DNA a cesty opravy DNA, což vede k rozrušení buněčného cyklu.

Monoklonální protilátky

Mezi nejnovější léčiva patří monoklonální protilátky, které jsou namířeny proti lymfocytům (rituximab, alemtuzumab) či proti růstovým faktorům (trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, panitumumab). Tyto látky jsou určeny pro pacienty nereagující na běžnou terapii a jejich nasazení je komplikováno i vysokou cenou.

Inhibitory tyrosinkináz

Inhibitory tyrosinkináz (TKI) jsou malé molekuly, které ovlivňují intracelulární pochody a povětšinou nemusí být striktně selektivní pro danou tyrosinkinázu (proteinkináza A, C, farnesyltransferáza aj.). Povětšinou inhibují nebo modifikují nitrobuněčný přenos signálů, čímž ovlivňují genovou transkripci a nakonec i výsledný fenotyp buňky.

Abychom lépe porozuměli mechanismu účinku těchto látek, podívejme se alespoň na některé z nich poněkud blíže.

Imatinib, jakožto první látka této skupiny uvedená do klinické praxe, velmi účinně omezuje aktivitu bcr-abl tyrosinkinázy, čímž vyvolává apoptózu u bcr-abl pozitivních buněčných linií. S výhodou je tak využíván při léčbě leukemií. Vzhledem ke skutečnosti, že je současně schopen blokovat i aktivitu tyrosinkinázy pro růstový faktor destiček (PDGF) aj., je nověji využíván i v řadě jiných malignit.

Dasanitib a nilotinib jsou novější perorálně účinné inhibitory bcr-abl tyrosinkináz a podobně jako imatinib blokují i některé další proteinkinázy (c-kit), kinázy efrinového (EPH) receptoru a receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGF-beta). Indikován je však prozatím pouze pro léčbu hematologických malignit.

Pegaptanib (pozn. předpona „peg“ znamená pegylovaný, tj. ve vazbě s polyetylenglykolem; v klinické praxi též např. pegfilgrastim, peginterferon apod.) je látka schopná specifické vazby na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF165), který tak inaktivuje. Jelikož je jeho přítomnost nezbytná především pro probíhající angiogenezi a zvýšení vaskulární permeability, je této blokády využíváno právě při patologické neovaskularizaci v oku.

Erlotinib inhibuje receptor typu 1 pro epidermální růstový faktor (EGFR) cestou intracelulární inhibice EGFR-tyrosinkinázy, a zabraňuje tak nádorově změněným buňkám v proliferaci a následném metastazování (obdobně působí i lapatinib).

Sorafenib i sunitinib působí jako inhibitory mnoha receptorových tyrosinkináz (mezi jinými opět VEGFR či PDGFR a další), které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu, a uplatňují se proto zejména při léčbě nádorů ledvin.

Hormonální léčiva používaná v onkologii

Při léčbě onkologických onemocnění se do velké míry uplatňují i látky, které inhibují působení či tvorbu některých hormonů. Antiestrogeny jako tamoxifen, toremifen či fulvestrant se uplatňují v léčbě hormon-dependentního karcinomu prsu. V této indikaci se používají rovněž inhibitory periferní aromatázy anastrozol, letrozol či exemestan. Progestiny jako megestrol či medroxyprogesteron inhibují sekreci liberinů a rovněž se používají pro hormon-dependentní léčbu nádorů prsu či endometria. Analoga gonadorelinu, leuprolerin, goserelin, buserelin a triptorelin, vyvolávají zástavu sekrece gonadotropinů, čehož se využívá především při terapii karcinomu prostaty. V této indikaci lze podávat i antiandrogeny bikalutamid a flutamid.

J. Slíva, M. Votava

Převzato z
Slíva J., Votava M.
Farmakologie. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: MUDr. Martin Votava, Ph.D. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.,

Design and code by webmaster