Detail hesla - Inzulinorezistence

Inzulinorezistence



Slovníková definice
Stav, kdy tkáňová odpověď na podání inzulinu je snížena.

Příbuzná hesla:

Plná definice

Vyšetřování citlivosti na inzulin či v invertovaném vyjádření inzulinové rezistence je klíčovým postupem ve výzkumném vyšetřování v diabetologii a obezitologii. V běžné klinické praxi je orientační posouzení stupně inzulinové rezistence možné podle bazální lačné inzulinémie. Až do glykémie cca 8 mmol/l je toto vyšetření adekvátní a pro běžnou praxi dostatečné s tím, že musíme, jak je dále uvedeno, počítat se skutečností, že část hyperinzulinémie je navozena dietně.

Metody vyšetření inzulinové rezistence

Přesná vyšetření

- metoda inzulinového clampu,

- tzv. minimálním vyšetřením hodnocený intravenózní glukózový toleranční test.

Orientační vyšetření

- inzulinémie nalačno,

- test s podáním inzulinu a výpočtem ukazatele poklesu glykémie KITT,

- další testy s kombinací infúzí glukózy a inzulinu.

Ve výzkumu jsou nutná přesná vyšetření a takové je vyšetření metodou glykemického clampu (neboli svorky). V minulosti jsme pro toto vyšetření navrhovali český název test ustálené glykémie, ale dosud se běžně užívá anglický název clamp. Vyšetření zavedl de Fronzo v 70. letech a od počátku 80. let jsme ho jako první v Čechách prováděli i na našem pracovišti, nejprve s užitím Biostatoru (umělé slinivky břišní) a později i manuálně s výpočty. Princip je snadno vysvětlitelný a konkrétní výpočty jsou potřebné jen pro toho, kdo by zkoušel test provádět sám.

Nemocnému je podávána kontinuální infúze inzulinu, přičemž se snažíme udržet jeho glykémii konstantní. Toho lze dosáhnout pomocí častého měření glykémie a zrychlování či zpomalování infúze glukózy. Změna rychlosti infúze se dá provést přesně podle výpočtů a po určité počáteční nerovnováze dochází za cca 90 minut k ustálenému stavu, kdy v podstatě platí: glukóza do těla podávaná se rovná glukóze, která z oběhu mizí. Tento změřený parametr, tzv. spotřeba glukózy - glucose disposal neboli M - se vyjadřuje v miligramech glukózy na 1 kg hmotnosti za minutu a je všeobecně udávaným měřítkem citlivosti na inzulin při určité inzulinémii. Někdy se hodnota M dělí inzulinémií a uvádí se jako M/I.

Clamp lze teoreticky provádět v normoglykémii, hyperglykémii, hypoglykémii nebo v glykémii, již měl diabetik na lačno. Rozlišujeme tak clampy normoglykemické, hyperglykemické, hypoglykemické a izoglykemické.

Opakovaným provedením clampu za různě navozené inzulinémie lze provést vyšetření i tzv. dose response křivky, která vyjadřuje závislost M na inzulinémii. Má obvykle tvar S, tj. při určité vysoké hodnotě inzulinémie již hodnota M nemůže stoupat. Tato křivka bývá u různých poruch různě posunuta. Jiný je efekt protilátkové vazby na inzulin, jiný receptorový a postreceptorový efekt, jiný posun antidiabetiky a steroidy.

Vyšetření lze kombinovat s nepřímou kalorimetrií, která změří množství spalované glukózy, a tak lze zjistit, jaký je podíl glukózy spalované a neoxidačně zpracované, tedy uložené.

Měřit inzulinovou rezistenci lze i provedením intravenózního glukózového testu s následnou analýzou s použitím matematického, tzv. Bergmanova minimálního modelu. Toto vyšetření má mírně horší reproducibilitu. Jiné testy, např. toleranční testy s podáním inzulinu, s kombinací infúze inzulinu a glukózy a další, se dnes provádějí minimálně. Clamp je pokládán za zlatý standard vyšetření citlivosti na inzulin.

Využívány jsou i testy, které vycházejí z jediného odběru a z výpočtů z jediné hodnoty glykémie či inzulinémie nebo z obou.

Indexy inzulinové senzitivity a rezistence

Index Vzorec

Invertovaná inzulinémie na lačno 1 / INS

Raynaudův index 40 / INS

Belfioreův index 2 / (INS x GLU) + 1

Produkt inzulin-glykémie INS x GLU

FIRI (index lačné inzulinémie) INS x GLU / 25

QUICKI (Quantitative Sensitivity Check Index) 1 / (log INS + log GLU)

HOMA (Homeostasis Model Assessment) INS / 22,5 e -ln GLU

INS = inzulinémie; GLU = glykémie

Všechny indexy jsou dobrým ukazatelem u nediabetiků. Nelze je využít u diabetiků, protože zde relativně selhává sekrece inzulinu. Zejména index Quicki je v poslední době užíván velmi často.

Epidemiologie

Odpovídá epidemiologii tzv. metabolického syndromu. Je obvykle přítomna již při výskytu 1 - 2 složek syndromu

Symptomatologie

Klinická symptomatologie je orgánově specifická.

V klinice jsou tyto jevy těžko odlišitelné a byly prozkoumány na tzv. knockout zvířatech.

Jaký je význam postižení jednotlivých orgánů, ukazují experimenty s tzv. vyřazeným - knockoutovaným - inzulinovým receptorem v jednotlivých orgánech či tkáních u zvířat (např. NIRKO - neuron insulin receptor knockout mouse). Dnes existuje asi 50 experimentálních modelů i pro vyřazení inzulinového receptoru např. v játrech (LIRKO myš), tuku (FIRKO myš) a betabuňce (BIRKO-myš). Tyto myši mají pak následující klinické projevy:

NIRKO - normální glykémie, hyperlipoproteinémie, obezita a rysy metabolickéko syndromu.

LIRKO - těžká inzulinorezistence, diabetes, hyperplazie betabuněk.

FIRKO - ochrana před obezitou a diabetem.

BIRKO - ztráta časné fáze sekrece inzulinu, s věkem progredující diabetes 2. typu, zmenšené betabuňky.

Z uvedených experimentů vyplývá, že blízko ke klasickému metabolickému syndromu má právě centrální mozková inzulinorezistence a k diabetu inzulinorezistence v játrech a betabuňkách pankreatu. Zajímavými modely jsou dále například myš VENIRKO (knock out receptoru v endotelu) či BATIRKO (konckout receptoru v hnědé tukové tkáni). Je možno připravit i kombinovaná zvířata, např. na myši s kombinovaným defektem FIRKO a LIRKO lze ukázat i projektivní vliv tukové tkáně na vznik diabetu.

Diabetes 2. typu vyžaduje ke svému vzniku poruchu sekrece inzulinu. Ta se vyvíjí obvykle u pacienta, který prožil celý život s inzulinovou rezistencí. Přesná příčina vznikající poruchy sekrece inzulinu je nejasná a je vysvětlována mnoha teoriemi.

Příčiny selhání sekrece inzulinu u diabetiků 2. typu:

- toxické působení lipidů (lipotoxicita),

- toxické působení hyperglykémie (glukotoxicita),

- selhání energeticky betabuňky - mitochondriální změny,

- špatný přenos glukózy do buňky - porichy tzv. přenašečů zejména GLUT2,

- snížení tvorby stimulátorů sekrece v GIT - inkretiny,

- vyčerpání betabuňky,

- depozita tuku a dalších látek v Langhansových ostrůvcích,

- inzulinorezistence betabuňky - myš BIRKO.

Betabuňka je stimulována k výdeji inzulinu zejména glykémií. Fenomén myši BIRKO je jediný, který vysvětluje, proč diabetes 2. typu vzniká právě u osob s inzulinorezistencí. Vyplavený inzulin stimuluje dále svou vlastní sekreci.

Etiopatogeneze

Inzulinová rezistence byla Reavenem popsána jako pravděpodobná prvotní příčina metabolického syndromu X. Mnoho let je předmětem výzkumu a hledání, co konkrétně inzulinovou rezistenci působí. Pro metabolický syndrom je typická tzv. postreceptorová inzulinová rezistence vyjádřená zejména ve svalech a dále pak v játrech a tukové tkáni. Není dosud známo, který hlavní molekulárně genetický marker se dominantně podílí na tak rozsáhlém výskytu metabolického syndromu a jeho složek.

Inzulinová rezistence je v posledních letech nejvýznamněji sledovaný fenomén u hypertenze, obezity a diabetu 2. typu. Tento jev byl prakticky poznán již ve 30. letech, kdy bylo zřejmé, že podání exogenního inzulinu má u těchto stavů menší efekt.. Metabolické důsledky inzulinové rezistence se týkají všech orgánů a tkání, především však tří orgánů - jater, kosterního svalu a tukové tkáně. Sval trpí porušeným vstupem glukózy do buněk. V tuku je lipolýza mírně inhibována, ale podstatnější inhibice by byla dosažitelná až výrazně většími hladinami inzulinu. Proto tuková tkáň uvolňuje volné mastné kyseliny a ty inzulinorezistenci dále zhoršují. Játra pak vlivem inzulinorezistence produkují větší množství glukózy.

V patogenezi inzulinorezistence se vedle receptorových a postreceptorových dějů uplatňuje i substrátová kompetice. Podání infúze lipidů vede ke zhoršení utilizace glukózy.

Infúze intralipidu podaná během orálního glukózového tolerančního testu vede k vyšší křivce glykémie i inzulinémie. Klasickým v tomto smyslu je tzv. Randlův cyklus. Triglyceridy se tvoří v tukové tkáni z glukózy (cestou glycerol-3-fosfátu a acyl-CoA) a z mastných kyselin. Skladované triglyceridy jsou hydrolyzovány na mastné kyseliny a glycerol hormon-senzitivní lipázou, která je inhibována inzulinem. Zvýšená lipolýza vede u obezity a diabetu ke zvýšení cirkulujících mastných kyselin, mastné kyseliny se utilizují ve svalu a srdečních buňkách. Oxidace mastných kyselin inhibuje oxidaci glukózy. Mechanismem je zvýšený poměr acyl-CoA/CoA a NADH/NAD a citrát, které inhibují oxidaci glukózy a glykolýzu snížením aktivity fosfofruktokinázy, hexokinázy a pyruvátdehydrogenázy.

Všechny tři klíčové děje vyvolávané inzulinem mají na inzulin velmi různou citlivost: lipolýza je na inzulin extrémně citlivá, k jejímu potlačení na 50 % dochází při inzulinémii cca 20 µj/ml, asi 50 µj/ml je třeba na potlačení endogenní produkce glukózy, asi 200 µj/ml je třeba na dosažení 50 % maxima mizení glukózy z oběhu (M neboli glucose disposal v glykemickém clampu). Tyto tři děje mohou být různě postiženy rezis­tencí. U obézních trpí nejvíce glucose disposal, zbylé dva děje jsou postiženy méně, u diabetiků je navíc zvýšena endogenní produkce glukózy a velmi rezistentní je tedy efekt inzulinu na glukoneogenezi. Lipolýza u diabetiků není suprimována v bazálních hodnotách inzulinémie, naopak ve vysokých postprandiálních hodnotách inzulinémie suprimována ještě částečně může být.

Rezistence metabolického syndromu je tzv. postreceptorového typu a je tedy vyjádřena za inzulinovým receptorem.

Při stimulaci inzulinového receptoru se signál přenáší zejména fosforylacemi. Receptory pro růstové faktory mohou selektivně vázat autofosforylační místa s proteiny, které mají tzv. komplementární Src homologii, tj. tzv. SH2 proteiny. Inzulinový receptor je této vazby schopen omezeně pomocí tzv. Shc substrátu, hlavní reakce je však umožněna tzv. IRS proteiny, které ukotvují (docking) řadu enzymů umožňujících převod signálu. Tyto proteiny využívá i receptor pro IL-4 a interferon. Dnes je známa nejen funkce IRS proteinů, ale i jejich struktura. Interakcí s IRS substráty je vysvětlitelný např. i diskutovaný vztah TNF-a k inzulinové rezistenci. Vyšší hladiny TNF-a u diabetiků 2. typu byly opakovaně prokázány. Porucha může být přítomna i v tvorbě membránových přenašečů glukózy a jejich recirkulaci. Existuje i alternativní kaskáda dějů směřujících k aktivaci glukózových přenašečů.

Obecně může být inzulinová rezistence protilátkového, receptorového a postreceptorového typu. Jak bylo řečeno, je rezistence u metabolického syndromu postreceptorová.

Protilátky proti inzulinu vedou ke snížené citlivosti na inzulin, ale na patogenezi inzulinorezistence u diabetu 2. typu a metabolického syndromu se nepodílejí. Defekty reakce na inzulin (postreceptorové inzulinorezistence) jsou vázány, jak bylo uvedeno, na řadu molekulárně genetických poruch, klasicky jsou popsány vztahy aktivity receptorové kinázy ke koncentraci inzulinu. Tato závislost ukazuje, že k inzulinorezistenci dochází u diabetiků a obézních jedinců přibližně ve stejné míře a nenastává u kontrolních osob.

Inzulinorezistence tedy zřejmě není klíčovým jevem při vzniku diabetu 2. typu. K tomu je zapotřebí poruch sekrece.

I při komplexním zhodnocení mnoha vyšetření inzulinové rezistence metodou clampu zjistil Šindelka a kol. z naší kliniky, že inzulinorezistence závisí na BMI, její hodnoty naměřené u diabetiků i nediabetiků leží prakticky na stejné křivce a v inzulino­rezis­tenci závislé na BMI se neliší.

Inzulinémie je závislá na BMI u diabetiků a obézních přibližně stejně, rozhodující pro vznik diabetu je porucha sekrece. Obézní osoby a osoby s rodinnou zátěží diabetem se mohou v závislosti IR na BMI lišit. U potomků diabetiků je křivka závislosti inzulinémie na BMI strmější. Tento vztah však hovoří o prediabetickém období metabolického syndromu a neříká nic o vzniku diabetu.

Podle Ferranniniho je u obézních jedinců vždy část hyperinzulinémie vyvolána hypersekrecí, tj. dietně, a další část kompenzací inzulinorezis­tence. Vztahy inzulinové sekrece a inzulinové senzitivity jsou hyperbolické a posunuté podle existence či neexistence obezity. Obéznější mají větší hypersekreční podíl na inzulinémii.

Inzulinová rezistence a její regulace bude zkoumána jistě ještě mnoho let. Dnes je nezpochybnitelná její existence a patogenetická úloha při vzniku obezity i metabolického syndromu. V hlavním podílu na vzniku diabetu ji - zdá se, že definitivně - vytlačily poruchy sekrece inzulinu.

U neobézních osob existuje záporná korelace mezi účinky a sekrecí inzulinu. Vztah není lineární, ale hyperbolický. Obezita neovlivňuje tvar hyperboly, posunuje ji však nahoru. Účinnost inzulinu je tedy funkcí BMI, závislost je přibližně lineární a platí pro muže i ženy. Přesto ale pouze 33 % všech pacientů zařazených do European Collaborative Study (EGIR) pod Ferranniniho vedením splňovalo kritéria inzulinorezistence v hyperinzulinemickém clampu. Když byla na druhé straně hodnocena hypersekrece inzulinu, byla její prevalence mnohem vyšší než prevalence inzulinorezistence. Zdá se tedy, že hypersekrece inzulinu by mohla být časnější změnou, ležící přímo u kořenů nadváhy a obezity.

Diferenciální diagnóza

Odpovídá diferenciální diagnóze metabolického syndromu. Inzulinorezictence může být dále způsobena podáním steroidů, diuretik, betalytik a dalších léků. V pediatrii jsou známé tzv. syndromy vrozené inzulinové rezistence.

Terapie

Inzulinorezistenci snižuje obvykle redukce hmotnosti, fyzická aktivita, podání tzv. inzulinových senzitizérů, metforminu a některých antihypertenziv, např. ACE inhibitorů.

Průběh

Inzulinorezistence obvykle progreduje s rozvojem složek metabolického syndromu a věkem. Část populace však nemá inzulinorezistenci ani v nejvyšším věku.

Prognóza

Inzulinorezistence je nejvíce dávána do vztahu s aterogenezí. Inzulinorezistence se nemusí týkat všech jevů za inzulinovým receptorem a receptoru pro IGF1. Inzulinorezistencí navozená hyperinzulinémie se pak může podílet i na stimulaci dalších buněčných a metabolických pochodů a mít vztah ke kancerogenezi.


Autor: Prof. MUDr Štěpán Svačina, DrSc., MBA

Design and code by webmaster