Detail hesla - Choroba Wilsonova

Choroba Wilsonova



Slovníková definice
Autosomálně recesivní dědičné onemocnění způsobené deficitem měď transportující ATPázy (ATP 7B), který vede ke kumulaci mědi v orgánech především v játrech a mozku. Klinický obraz je různorodý, jen v 15 % je onemocnění zachyceno jako asymptomatické. Dominující formou manifestace je forma neurologicko-psychiatrická. Forma jaterní tvoří asi 30 % všech případů.

Plná definice
Klinické projevy

 

Převážná většina případů má buď, jaterní nebo neurologické symptomy a podezření na tuto chorobu by mělo být vysloveno u pacientů s jaterním onemocněním bez obvyklé příčiny nebo u poruchy hybnosti. Často je diagnóza stanovena při vyšetření sourozenců pacienta. Někdy se Wilsonova choroba projevuje jako izolované zvýšení aktivity transamináz, Kayser-Fleischerův prstenec nebo hemolýza.

Pacienti s jaterními symptomy se obecně projevují ve věku 8−20 let, ale mohou jim být tři roky nebo více než 50 let. Projevy mohou být akutní a závažné s projevy he­pati­tidy, žloutenky a hrozícího jaterního selhání. Aktivita transamináz, i když je zvýšená, je obecně mnohem nižší než u autoimunní nebo virové hepatitidy. U některých pacientů jaterní onemocnění rychle progreduje, u jiných může žloutenka přetrvávat měsíce bez progrese do jaterního selhání, nebo dokonce ustoupí. U těchto pacientů se nakonec rozvine jaterní cirhóza a po mnoha letech se objeví neurologické postižení.

Neurologické symptomy se obvykle rozvinou ve 2. nebo 3. dekádě, ale pacientům může být i osm let. ­Sympto­my zahrnují dysartrii a zhoršenou kontrolu pohybů, doprovázenou v pozdějším stadiu tremorem, rigiditou a poruchami polykání se sliněním. Častým časným příznakem je zhoršení kvality písma. U některých pacientů dominují psychiatrické symptomy , které se pohybují od poruch chování, často charakterizovaných impulzivitou a dráždivostí, po skutečnou psychózu.

Většina pacientů má aminoacidurii v kombinaci s výraznou ztrátou bikarbonátu, kalcia a fosfátu a mohou se objevit ledvinové kameny nebo osteoporóza . Může se objevit hemolytická anémie, která vede ke vzniku žlučových kamenů . Byla popsána také kardiomyopatie .

Zelenohnědý Kayser-Fleischerův prstenec , lokalizovaný v Descemetově membráně v limbu rohovky, může být viděn pouhým okem u většiny pacientů s rozvinutým neurologickým onemocněním. Pečlivé vyšetření štěrbinovou lampou odhalí tento prstenec u téměř všech těchto pacientů. Naopak u podstatné části pacientů s jaterním onemocněním a u většiny presymptomatických pacientů Kayser-Fleischerův prstenec chybí. Naopak Kayser-Fleischerův prstenec může být někdy zjištěn u pacientů s cholestatickým onemocněním jater. Jeho nepřítomnost nevylučuje Wilsonovu chorobu, ale jeho přítomnost chorobu nepotvrzuje.

Metabolické odchylky

Wilsonova choroba je způsobena sníženým vylučováním mědi do žluči , což vede k progresivnímu hromadění mědi v játrech a sekundárně v mozku, ledvinách a očích .

Řada pacientů má závažné onemocnění jater, ale u jiných se měď hromadí v mozku, zvláště v bazálních gangliích, a způsobuje neurologické onemocnění. Nadbytek mědi je hepatotoxický tvorbou volných radikálů, které oxidují mitochondriální membránu, což vede k edému membrány a ztrátě funkce oxidativní fosforylace.

Charakteristický Kayser-Fleischerův prstenec tvoří depozita mědi a síry.

Renální dysfunkce je důsledkem hromadění mědi v renálních tubulech. Zvýšené vylučování mědi močí, charakteristické pro Wilsonovu chorobu, je způsobeno ztrátou nevázané, dialyzovatelné mědi ledvinami. Tato nevázaná měď může u některých pacientů způsobit hemolýzu.

Primární poruchou u Wilsonovy choroby je léze proteinu lokalizovaného v Golgiho aparátu, ATP7B, adenosintrifosfatázy (ATPázy) , která je zodpovědná za vylučování mědi i za inkorporaci mědi do ceruloplazminu.

Díky sníženému poločasu ceruloplazminu bez mědi je u Wilsonovy choroby sérová koncentrace ceruloplazminu subnormální. Vzácní pacienti, kteří nemohou vylučovat měď do žluči, ale mohou inkorporovat měď do ceruloplazminu, mají normální hladinu ceruloplazminu v séru.

Genetika

Wilsonova choroba je autozomálně recesivní porucha způsobená mutacemi v genu ATP7B , lokalizovaném na chromozomu 13q14. Jeho transkript ATP7B má šest domén pro vazbu mědi a je exprimován hlavně v játrech a ledvinách. ATP7B je vysoce homologní s ATP7A, protein deficitní u Menkesovy choroby.

V genu ATP7B bylo dosud popsáno více než 200 mutací, které jsou uvedeny v The Wilson Disease Mutation Database (www.uofa-medical-genetics.org/wilson). Distribuce mutací je v různých populacích různá, mezi asijskými pacienty je běžná mutace R778L, mezi evropskými pacienty je častá mutace H1069Q, jinde jsou časté další mutace. Většina pacientů jsou složení heterozygoti. Mutace, které způsobují nefunkčnost proteinu, se obecně nacházejí u pacientů, kteří se projevují záhy, kdežto reziduální funkce je spojena s pozdními projevy. Například pacienti homozygotní pro nefunkční mutaci R778L mají tendenci k časným jaterním projevům, kdežto homozygoti pro mutaci H1069Q se projevují relativně pozdě (průměrně v 21 letech věku) neurologickými symptomy, což svědčí pro pomalé hromadění mědi.

Diagnostické testy

Wilsonova choroba je charakterizovaná nízkými koncentracemi ceruloplazminu a mědi v séru, zvýšeným vylučováním mědi močí a zvýšenou koncentrací mědi v játrech.

Tyto laboratorní výsledky by měly být interpretovány pouze v kombinaci, protože každý jednotlivý parametr může být patologický v jiných situacích než je Wilsonova choroba. Například koncentrace mědi v játrech je zvýšená u jaterní cirhózy, zatímco hladina ceruloplazminu v séru je nízká u velké části heterozygotů pro Wilsonovu chorobu a u pacientů s dědičnou aceruloplazminémií. Naopak u malé části pacientů s Wilsonovou chorobou je koncentrace ceruloplazminu v séru normální.

Jelikož 90 % sérové mědi je normálně navázáno na ceruloplazmin, je obecně koncentrace mědi v séru nízká při nízké koncentraci ceruloplazminu, jak je tomu u Wilsonovy choroby. Charakteristicky je zvýšená sérová frakce volné mědi , která není vázaná na ceruloplazmin. Tento citlivý parametr může být vypočítán se znalostí, že každý mg ceruloplazminu obsahuje 3,4 m g mědi za podmínky, že laboratoř spolehlivě změří koncentraci ceruloplazminu v subnormálních hodnotách, tj. < 200 mg/l.

Vylučování mědi močí se stanovuje ve sběru moči za 24 hodin, ale je citlivé na kontaminaci. Vylučování je vždy zvýšené u symptomatických pacientů, ale může být normální nebo jen hraničně zvýšené u presymptomatických jedinců. Diagnostická hodnota tohoto parametru může být zlepšena po podání penicilaminu.

Je-li v rodině diagnostikována Wilsonova choroba, měli by být vyšetřeni sourozenci. Analýza mutací nebo využití vazebných markerů jsou mnohem spolehlivější než laboratorní vyšetření metabolismu mědi, který nemusí vždy odlišit přenašeče a mladé pacienty, kteří ještě mají nízkou nálož mědi.

Léčba a prognóza

Prognóza je výborná u pacientů, kteří zahájili léčbu předtím, než došlo k závažnému poškození tkání, tj. jsou-li presymptomatičtí nebo diagnostikováni v časném stadiu. Prognóza může být ještě dobrá u pacientů s pokročilejší chorobou za podmínky, že ihned po stanovení diagnózy je zahájena agresivní léčba s odstraňováním mědi z těla. Jsou dostupné různé terapeutické látky: penicilamin, trien a zinek. Tetrathiomolybdát je relativně nová látka a zkušenosti jsou dosud omezené.

S první látkou, penicilaminem , jsou rozsáhlé zkušenosti. Penicilamin jako chelatační činidlo váže měď za vzniku stabilního komplexu, který je následně vyloučen močí. Úvodní dávka pro dospělého je 1−2 g/den, rozdělená do 4 dávek, spolu s pyridoxinem 25 mg/den. Při­bližně polovina pacientů s jaterním postižením se uzdraví, druhá polovina bude potřebovat transplantaci jater. Z pacientů s neurologickým postižením se přibližně polovina zcela uzdraví, 25 % se uzdraví, ale má určité reziduální postižení, a 25 % pacientům zůstává závažné reziduální postižení nebo zemřou. Je nutno zmínit, že u významné části pacientů s neurologickým postižením se po zahájení léčby penicilaminem zpočátku objeví zhoršení symptomů. U těchto pacientů jsou šance na úplné uzdravení nižší. Navíc až u 20 % pacientů léčených penicilaminem jsou pozorovány vedlejší účinky a toxické reakce a u mnoha z nich musí být léčba zastavena.

Penicilamin nemá optimální bezpečnostní profil, proto se hledaly alternativy. První byl zaveden trien (trientin) . Tato látka je také chelatační činidlo, které váže měď s účinností podobnou penicilaminu. Vedlejší účinky se zdají být méně časté.

Zinek p.o. se používá v léčbě Wilsonovy choroby už více než 25 let. Indukuje syntézu metalothioneinu ve sliznici tenkého střeva. Protože metalothionein má větší afinitu k mědi než k zinku, je bilance mědi negativní, neboť střevní buňky se uvolňují do střevního lumen a měď se vyloučí stolicí. Ve srovnání s penicilaminem zinek nemá žádné závažné vedlejší účinky, i když někteří pacienti po zinku udávají žaludeční nevolnost. To může být řešeno převedením na glukonát zinku nebo acetát zinku.

Vzhledem k příznivému profilu účinnosti je zinek považován za lék volby u presymptomatických jedinců. U pacientů se symptomatickým onemocněním (zvláště s neurologickými symptomy) prokázala malá nerandomizovaná ne-slepá studie podobný účinek zinku a penicilaminu. Vzhledem k vedlejším účinkům penicilaminu a výskytu úvodního zhoršení stavu u pacientů s neurologickými projevy by měl být zinek zvažován v této skupině. U pacientů s jaterním postižením, které se může vyvíjet rychle, se zinek zdá méně vhodný, neboť může mít pomalejší účinek na zvýšenou nálož mědi. Je zřejmé, že jsou nutné další studie, než bude stanoveno konečné rozhodnutí.

Úvodní dávka sulfátu zinku pro dospělé je 600 mg/den, rozděleno do 3 dávek, tato dávka může být zdvojnásobena, je-li účinek nedostatečný. Mělo by být sledováno vylučování mědi: na začátku by mělo rychle klesnout, poté klesá pomaleji. Rozumným cílem je dosáhnout vylučování pod 2 m mol/den. Měla by být vyloučena deplece mědi. V udržovací fázi může být dostatečné 300 mg/den nebo i méně.

Tetrathiomolybdát , chelatační činidlo s vyšší afinitou k mědi než u penicilaminu, se používá hlavně pro úvodní odstraňování mědi u pacientů s neurologickými symptomy. Úvodní zhoršení, často pozorované u pacientů léčených penicilaminem, se zdá být méně časté. Na základě teoretických úvah a experimentů na zvířatech by tato látka také měla mít místo v léčbě pacientů s jaterním postižením, neboť současný terapeutický postup není optimální.

U pacientů se závažným postižením jater je dostupná dostatečná zkušenost pouze u penicilaminu. V této skupině nejméně polovina pacientů vyžaduje transplantaci jater. Proto se zkoušejí další postupy, jako je kombinace zinku a penicilaminu (nebo trienu), tetramolybdátu nebo přidání vysokých dávek vitaminu E k chelatační léčbě. Obnovení normálních hladin vitaminu E v plazmě by mohlo chránit jaterní mitochondrie před poškozením oxidativní fosforylace. Ale žádný z těchto postupů nebyl ověřen na velkém počtu pacientů.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008


Doporučená literatura z nakladatelství Triton:

nakladatelství Triton
Neurologie 2005


nakladatelství Triton
Psychiatrie - 4. vydání


Design and code by webmaster