Detail hesla - Hypogonadismus ženský

Hypogonadismus ženský



Slovníková definice
Vrozená porucha vývoje pohlavních žláz je v ženské populaci hlavní příčinou úplného nebo částečného chybění sexuálního vývoje a je především spojována s Turnerovým syndromem (TS).

Plná definice

Turnerův syndrom je jednou z nejčastějších chromozomálních aberací. Jeho příčinou je chybění jednoho X chromozomu (45,X) nebo jeho části (např. 46,X,i[Xq]). Může postihovat všechny buňky nebo jen některé ve formě chromozomální mozaiky (např. 45,X/46,XX), případně může být přítomen Y chromozom nebo jeho část (45,X/46,XY). Incidence TS je 1 : 2 000 až 1 : 2 500 živě narozených děvčátek, ale prenatální prevalence je mnohem vyšší, protože 99 % plodů s karyotypem 45,X je spontánně potraceno.

Etiologie a patogeneze

Příčinou ztráty jednoho X chromozomu je nondisjunkce během meiotického nebo mitotického (postzygotického) dělení. Strukturální abnormity vznikají v důsledku chromozomálních zlomů při meiose, s jejich následnou rekonstrukcí v abnormální kombinaci.

Symptomatologie

TS je provázen celou řadou variabilních tělesných odchylek (tab. 1).

Tab. 1. Klinické příznaky a jejich frekvence u dívek s TS

Příznak

Frekvence*

Malý vzrůst (dysproporionální, tzv. mesomelický nenismus)

98–100 %

Gonadální dysgeneze (hypergonadotropní hypogonadismus)

95–98 %

Krátký krk s kožními řasami a široký hrudník s hypoplastickými bradavkami

80 %

Vady kůže, podkoží a kožních adnexa (lymfedémy, pigmentové névy, hypertrichóza, miskovité nehty)

60–79 %

Poruchy sluchu, chronický zánět středouší

40–59 %

Poruchy zraku (strabismus, myopie), ptóza víček, epikanty

20–39 %

Skeletální abnormity (cubiti valgi, Madelungova deformita, zkrácení IV. metakarpu, hypoplastická dolní čelist, gotické patro, odchylná kostní sktruktura,…)

40–59 %

Vrozené vady srdce a velkých cév (koarktace aorty, aneurysma, hypertenze)

23–26 %

Vrozené vady urotraktu ( podkovovitá ledvina, dystopie, zdvojení)

40–59 %

Autoimunitní choroby (tyreoiditis, celiakie, vitiligo,…)

35–60 %

Porucha glukózové tolerance

38 % (dospělost)

Neurokognitivní dysfunkce (Ne mentální defekt)

90–100 %

Klinický obraz do jisté míry koreluje s karyotypem, resp. genotypem, i když rozdílnost pozorujeme i u pacientek se stejnou chromozomální abnormalitou (obr. 1).


Obrázek 1: Rozdílný fenotyp pacientek s karyotypem 45,X

Podle pravděpodobné příčiny vzniku lze jednotlivé symptomy rozdělit do čtyř základních skupin, které mají částečně odlišný etiopatogenetický původ:

· růstová porucha a kostní abnormity

· odchylky v utváření měkkých tkání a vnitřních orgánů

· gonadální dysgeneze

· neurokognitivní dysfunkce (ne mentální defekt).

Hlavní příčinou je ztráta genů na chromozomu X, které se vyskytují v tzv. pseudoautosomálních oblastech 1 a 2 (PAR1 a PAR2) a u zdravých osob nepodléhají X-inaktivaci. Pro fyziologický vývoj jsou tedy nutné jejich dvě funkční kopie. Jejich haploinsuficience vede u TS k typickým tělesným odchylkám, zejména k růstové poruše, skeletálním abnormitám vč. zhrubělé kostní struktury (mylně v dětství považované za osteoporózu) a vrozeným vadám měkkých tkání a vnitřních orgánů (SHOX gen a lymfogenní gen).

Druhým mechanismem vlivu haploinsuficience genů na X chromozomu na fenotyp TS je genomický imprinting, který vychází z parentálního původu intaktního X chromozomu. Imprinting má (na rozdíl od genů nepodléhajících X-inaktivaci) vliv na neurokognitivní fenotyp, viscerální adipozitu a lipidový metabolismus.

Nespecifický chromozomální efekt se uplatňuje především při vzniku a tíži gonadální dysgeneze. Buněčné linie s nepárovými pohlavními chromozomy nevstupují u dívek s TS do meiotického dělení a degenerují. Morfologické změny v ovariích korelují s cytogenetickým nálezem: u chromozomální mozaiky s menším procentuálním zastoupením patologických buněčných linií mohou být ovaria dlouho makroskopicky normální, ale postupně dochází k fibrotizaci ovariální tkáně, s anovulačními cykly a předčasnou menopauzou. Spontánní fertilita žen s TS je výjimečná a často končí potratem nebo porodem mrtvého plodu. U živě narozených dětí je riziko vrozených vad nebo chromozomální abnormity.

Diagnostika

Diagnostika TS je založena na vyšetření karyotypu. Z hlediska morbidity a mortality je významná detekce chromozomu Y nebo jeho fragmentu, obsahujícího geny predisponující k vývoji zhoubného nádoru (gonadoblastomu nebo dysgerminomu) v dysgenetických gonádách. Prenatální diagnostika TS využívá neinvazivních (ultrasonografie) a invazivních metod (amniocentéza, kordocentéza, biopsie choriových klků).

Přibližně u 50 % děvčat TS je možno vyslovit podezření na syndrom již záhy po narození, neboť mají vyjádřené některé charakteristické příznaky: kongenitální lymfedémy, pterygium colli nebo koarktaci aorty. Významným symptomem je růstová porucha, která vede k rozpoznání dalších 20–30 % pacientek před nástupem do školy. Diagnóza oligosymptomatických forem syndromu, typických pro mozaiky s nízkým procentem výskytu buněčných linií s chromozomální aberací, může být stanovena až v době puberty nebo dokonce v dospělosti. Tyto pacientky se často svým vzhledem nijak nápadně neodlišují od svých vrstevnic (tab. 2).

Tab. 2. Manifestace nejdůležitějších klinických příznaků vedoucí k diagnóze TS podle jednotlivých věkových období

Období

Vedoucí příznak

Prenatální

Cystický hygrom v nuchální oblasti

Novorozenecké

Nižší porodní hmotnost a délka

Lymfedémy

Pterygia colli

Kritická vrozená srdeční vada

Časné dětství (do 3 let věku)

Manifestace vrozených vývojových vad

- srdce (srdeční šelesty, hypertenze)

- ledvin (infekce)

- časté záněty středouší

Neprospívání

Počínající růstová retardace

Střední dětský věk

Progrese růstové retardace

Smyslové vady

- poruchy sluchu

- oční vady

Skolióza

Adolescence

Gonadální dysgeneze

- chybění pohlavního zrání

- primární amenorhea

Dospělost

Infertilita

Habituální potrácení

Diferenciální diagnostika

Fenotyp TS je téměř shodný s příznaky syndromu Noonanové, jehož nositelky ale mají normální cytogenetický nález (46,XX), zachovanou funkci pohlavních žláz, vrozené vady pravého srdce a mentální defekt různého stupně. Jedinci s chromozomální mozaikou 45,X/46,XY bývají označování jako syndrom smíšené gonadální dysgeneze. Jejich pohlavní žlázy obsahují zbytek testikulární tkáně, která obvykle bývá morfologicky i funkčně abnormální. Jsou malého vzrůstu, mají i ostatní stigmata TS a virilizaci zevního genitálu, která koreluje s početním zastoupením buněčných linií s karyotypem 46,XY. Naopak u tzv. čisté gonadální dysgeneze (karyotyp 46,XX nebo 46,XY) není růstová porucha ani dysmorfické rysy nebo vrozené vady vnitřních orgánů provázejících TS. Částečná fenotypická podobnost (porucha růstu a kostní odchylky) je pozorována mezi TS a Lériho-Weillovým syndromem (postihuje ženy i muže), který je způsoben haploinsuficiencí SHOX genu. Tento gen je lokalizován v pseudoautosomální oblasti (PAR1) obou pohlavních chromozomů a ovlivňuje růst dlouhých kostí.

Terapie

Kauzální léčba TS samozřejmě neexistuje, ale je možná léčba jednotlivých příznaků. Ovariální nedostatečnost (úplná nebo částečná) je po růstové poruše druhým nejčastějším symptomem provázejícím TS. U 20–30 % pacientek je alespoň částečně zachována sekrece estrogenů, dostačující ke spontánnímu vývoji prsních žláz, ale pouze u poloviny z nich je natolik vydatná, aby vyvolala menstruaci, a jen výjimečně bývá pozorována dlouhodobě dostatečná činnost ovarií umožňující pravidelný menstruační cyklus a fertilitu (2–5 %). K zahájení hormonální substituční léčby (HRT) je u TS nezbytný průkaz ovariální insuficience. Věk zahájení HRT je nutné posuzovat individuálně s ohledem na výšku dívky a její růstovou prognózu. I velmi malé dávky estrogenů předčasně podané urychlují významně kostní zrání, a tím negativně ovlivňují konečnou výšku. Léčba by měla napodobovat přirozenou sekreci pohlavních hormonů během dospívání (indukční fáze samotnými estrogeny po dobu 1,5 až 2 let) a v dospělosti (cyklické podávání estrogenů a gestagenů). Spontánní reprodukční schopnost není u žen s TS zachována, ale v současné době mají možnost gravidity pomocí darovaného oocytu.

Malý vzrůst (dyproporcionálního, mesomelického typu) je u TS často prvním symptomem, který vede k diagnóze, a u některých dívek může být znakem jediným. V růstové retardaci neléčených dívek s TS lze odlišit fázi intrauterinní růstové retardace, která přechází v progredující zaostávání v růstu v období dětství a chybění pubertálního růstového výšvihu v období adolescence. Výsledkem je významně redukovaná adultní výška v průměru 134–158 cm, tedy o 20 cm méně oproti ženám běžné populace.

V posledních dvaceti letech patří ke standardním postupům léčby růstové poruchy u dívek s TS podávání somatotropního hormonu (GH). Pacientky s TS mají vlastní tvorbu GH sice zachovánu, ale trpí určitou formou rezistence vůči GH a IGF-I (haploinsuficience SHOX genu), která musí být překonána podáváním farmakologických dávek GH. Bylo prokázáno, že dlouhodobá léčba GH zvyšuje růstovou rychlost, a tím zlepšuje (popřípadě normalizuje) výšku v dospělosti a z hlediska dlouhodobého hodnocení se jeví jako bezpečná.

Výskyt vrozených kardiovaskulárních vad postihujících především levé srdce a aortu je ve velkých národních studiích udáván u 17 až 26 % pacientek s TS ve srovnání s 0,5 až 2 % u zdravé populace. Mezi nejčastější klinicky významné vady patří koarktace aorty (CoA) u 11 % a bikuspidální aortální chlopeň (BAV) u 16 %, ale diskrétní patologické změny, jako neobvyklé zakřivení a elongace aortálního oblouku, byly nalezeny dokonce u 50 % pacientek s TS až tehdy, když začaly být vyšetřovány pomocí MRI. Život ohrožující komplikací může být dilatace srdečnice s disekcí nebo rupturou aneurysmatu, které jsou příčinou úmrtí u 2–8 % žen s TS, rizikové je období gravidity. Za predisponující faktor je považována systémová hypertenze a u starších žen aterosklerotické změny. Frekvence srdečních vad je vyšší, než se dříve předpokládalo, především díky zmíněnému MRI screeningu, který pomáhá odhalit i asymptomatické vady. Hypertenze se vyskytuje až u 25 % pacientek v dětském věku a u 50 % dospělých žen s TS. Příčina není známa. Nebyl prokázán vztah hypertenze k vrozeným vadám kardiovaskulárního nebo uropoetického systému. U starších pacientek může být krevní tlak nepříznivě ovlivněn současnou obezitou či zvýšenými hladinami cholesterolu a může posilovat celkové kardiovaskulární riziko.

Pacientky s TS trpí často autoimunitními nemocemi. Mezi nejčastější patří autoimunitní (lymfocytární) tyreoiditida a nesnášenlivost lepku – celiakie. Cílené depistážní studie uvádějí výskyt autoimunitní tyreoiditis u 22 až 62 % pacientek s TS. Manifestní celiakie se vyskytuje u 0,1 % běžné evropské populace, oligosymptomatické nebo klinicky němé formy u 0,2 až 0,5 %. U pacientek s TS je frekvence celiakie nápadně vyšší a kolísá od 0,9 % do 10,2 %. Většinou převažují subklinické formy, které v kojeneckém období zhoršují tzv. „potíže s krmením“, jež jsou pro děvčátka s TS v tomto věku typické. U starších dívek se mohou projevovat prostým nechutenstvím a často přispívají k dalšímu zhoršení již primárně nízkého růstového tempa.

Na rozdíl od starší literatury předkládá v současné době řada autorů důkazy, že distribuce inteligenčního kvocientu (IQ) je u dívek a žen s TS téměř stejná jako v běžné populaci. Vyšetřením početných souborů žen a dívek s TS různých věkových kategorií byl IQ pod 100 nalezen v průměru u 65 % pacientek s TS ve srovnání s 50 % u ostatní populace. Příčinou tohoto rozdílu v neprospěch pacientek s TS je specifická neurokognitivní dysfunkce, která se významně podílí na jejich nižším percepčním (nonverbálním) IQ (PIQ), k němuž stojí v protikladu velmi dobré verbální schopnosti. Tato porucha se projevuje především narušenou analýzou a transformací vizuálně-prostorových vjemů a obtížemi v interpretaci abstraktních matematických pojmů.

Prognóza

Rozpoznání TS v raném věku umožňuje jeho nosičkám plně využít všech možností substituční a symptomatické terapie, které významně ovlivňují dosah většiny závažných abnormalit se syndromem spojených, a tím prožít plnohodnotný život.

Převzato z
Stárka L., ed.
Repetitorium Endokrinologie. Praha: Triton 2009
http://www.tridistri.cz


Autor: Redakce



Přiložené soubory
  • Obrázek 1 - Rozdílný fenotyp pacientek s karyotypem 45,X - Prohlédnout
Design and code by webmaster