Detail hesla - Lymfomy non-Hodgkinovy

Lymfomy non-Hodgkinovy



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Epidemiologie 

Incidence maligních lymfomů v posledních desetiletích stoupá. Tento jev byl zaznamenán jak v Evropě, tak v Severní Americe. Příčina tohoto jevu není zcela jasná, uvažuje se o vlivu prodlužujícího se věku populace, vzrůstající imunokompromitace populace, ale jednoznačnou odpověď nemáme. Na základě údajů Ústavu zdravotnických informací ČR lze odhadnout incidenci maligních lymfomů u mužů na 14/100 000 obyvatel. V některých zemích incidence dosahuje až 18–20/100 000 obyvatel a s HL přes 20/100 000 obyvatel. Nižší údaje pro ČR mohou souviset s nižší mírou kázně při hlášení novotvarů, ale nelze opominout fakt, že diagnóza maligního lymfomu a jeho specifikace by měla být vždy potvrzena referenčním čtením. Při odhadu prevalence lze soudit, že v současné době žije na území ČR více než 12 000 obyvatel, u nichž byla učiněna někdy v minulosti diagnóza maligního lymfomu.

NHL jsou onemocněním staršího věku s věkovým mediánem mezi 60–65 lety při stanovení diagnózy, u některých typů lymfomů je však věk při diagnóze nižší – sem patří například lymfoblastový lymfom (LL) nebo mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL).

Etiologie

Jedním ze základních etiologických činitelů je imunosuprese. U nemocných s výrazným stupněm imunokompromitace byla popsána signifikantně vyšší incidence lymfoproliferací, zejména lymfomů. Příkladem může být HIV infekce, kde mezi manifestace rozvinutého AIDS patří rozvoj lymfomů. Incidence lymfomů je řádově vyšší ve srovnání s běžnou populací – v případě imunoblastického lymfomu více než 500, ale platí to i pro lymfomy označované jako indolentní, i když zde jde o zvýšení rizika zhruba 20násobné. V posledním desetiletí po zavedení vysoce aktivní antiretrovirové terapie došlo k signifikantnímu snížení rizika vzniku lymfomu u HIV pozitivních nemocných. Dalším příkladem mohou být nemocní na imunosupresivní terapii, zejména po transplantacích solidních orgánů nebo allogenní transplantaci krvetvorných buněk. U těchto nemocných je řádově vyšší výskyt lymfoproliferací, které nazýváme posttransplantační lymfoproliferace (PTLD). Etiologicky se na vzniku těchto lymfoproliferací podílí i infekce virem Epstein-Barrové (EBV). Některé lymfomy jsou spojeny s vrozenými imunodeficiencemi a některými autoimunitně podmíněnými chorobami (thyeroiditis, Sjögrenův syndrom, celiakie a další). U lymfomů byl popsán vztah k řadě infekcí, sem patří jak virové, tak bakteriální. Kromě EBV u nemocných s lymfomy vznikajícími v rámci imunokompromitací je nutné zmínit význam EBV v případě endemického výskytu Burkittova lymfomu a další viry. Lidský T-lymfotropní virus typu I (HTLV I) je spojen s výskytem T-leukemie/lymfomu dospělých (ATLL – adult T-cell leukemia lymphoma) zejména v Asii a karibské oblasti. Virus hepatitidy C je dáván do souvislosti s výskytem některých lymfomů, zejména lymfoplazmocytárního lymfomu spojeného s kryoglobulinémií typu II. Z dalších virů je popsána asociace lidského herpetického viru 8 (HHV-8) s primárním lymfomem výpotků, s lymfomy spojenými s multicentrickou Castlemannovou chorobou. Byl popsán vztah bakteriálních infekcí s vývojem NHL. Modelovým příkladem je infekce Helicobacterem pylori s následným vznikem extranodálního MZL MALT typu žaludku. Mechanismus vzniku spočívá v dlouhodobé antigenní stimulaci, rozvoji klonální B lymfoproliferace se vznikem následných genetických alterací. Důležitým znakem je relativně delší dobu trvající závislost klonálního rozvoje na antigenní stimulaci. Tato skutečnost může vysvětlit regresi lymfomu v časných fázích vývoje po samotné eradikaci Helicobacteru pylori. Z dalších bakterií jsou alespoň v určitých geografických regionech dávány do souvislosti infekce Borrelia burgdorferi a kožního MALT lymfomu, infekce Chlamydia psittaci, C. pneumoniae a C. trachomatis a MALT lymfomu oční spojivky a infekce Campylobacterem jejuni a střevního MALT lymfomu. Mezi faktory, které byly v zevním prostředí identifikovány jako související se vznikem B-NHL, patří herbicidy a pesticidy (vznik FL a DLBCL). Rovněž cytostatika a radioterapie byly uváděny jako faktor podílející se na vzniku NHL. Význam genetických faktorů se v případě vzniku a rozvoje lymfoproliferativních nádorů zdá být také zřejmý. Přestože nebyl detekován gen jednoznačně spojený s rizikem vzniku lymfomů, v některých studiích se ukazuje, že relativní riziko vzniku lymfoproliferace u příbuzných prvé linie nemocného s lymfomem se pohybuje mezi 2–3.

Klinický obraz

Lymfom je onemocnění, které postihuje zejména mízní uzliny, ale vzhledem k všudypřítomnosti lymfatické tkáně se může objevit v jakémkoli orgánu. Podle toho lze rozlišovat lymfomy na skupinu primárně nodální a skupinu primárně extranodální, i když v obou případech může být, a velmi často také bývá, postižen i druhý kompartment. Symptomatologie tedy může být velmi rozmanitá. U části nemocných je diagnostický proces zahájen z důvodu náhodného nálezu zvětšených uzlin, ať již periferních nebo centrálních, při souběžném vyšetřování z jiných příčin nebo při preventivní prohlídce. U části nemocných vede k zahájení vyšetřovacího procesu nález abnormálních hodnot v krevním obraze (anémie, trombocytopenie, nebo naopak lymfocytóza při leukemizaci), v biochemickém panelu (alterace jaterních testů při postižení jater, obraz renální insuficience při postižení ledvin nebo častěji při hydronefróze z důvodu útlaku ureterů). Část nemocných si nahmatá zvětšené uzliny sama. Část nemocných je k lékaři přivedena z důvodu obtíží. Ty mohou být způsobeny lokálním postižením nebo mohou být celkové. Pozornost musíme věnovat neustupujícímu kašli nebo dušnosti, které často provázejí postižení mediastinálních a hilových uzlin, eventuálně pleurální či perikardiální výpotek. Syndrom horní duté žíly při masivním postižení mediastinálních uzlin není rovněž úplně raritním nálezem. Při postižení nitrobřišních uzlin, sleziny si nemocný může stěžovat na dyspepsii, břišní dyskomfort. Postižení zažívacího traktu (žaludek, střevo) se může manifestovat typickou „vředovou“ symptomatologií, průjmy ale také obstipací až ileem. Postižení uzlin parailických, inguinálních může vést k jednostranným, ale i oboustranným otokům, které mohou mít charakter lymfedému nebo při trombóze v žilním řečišti charakter žilní, případně kombinovaný. Mezi celkové příznaky patří febrilie, nechutenství, úbytek na váze, noční poty, únava. Při horečkách nad 38 °C, váhovém úbytku o více než 10 % během 6 měsíců, nočních potech hovoříme o přítomnosti tzv. B symptomatologie. Při trombocytopenii se mohou objevit krvácivé projevy, při anémii bledost, anemický syndrom, při leukopenii infekční komplikace. Vzhledem k rozmanitosti klinických projevů patří diagnóza lymfomu do širokého spektra diferenciálně diagnostických rozvah a mělo by se na ní vždy myslet i vzhledem k tomu, že je to onemocnění potenciálně kurabilní.

Diagnostika

Základním předpokladem správné diagnózy je provedení histologického, respektive imunohistologického vyšetření reprezentativního vzorku nádorové tkáně, v případě lymfomů nejčastěji uzliny. Diagnóza lymfomu je často poměrně komplikovaná včetně určení správného podtypu lymfomu. Proto by vždy měla být potvrzena na specializovaném pracovišti, které disponuje celým spektrem diagnostických technik, jako jsou molekulární biologie, cytogenetické, respektive FISH (fluorescence in situ hybridization) vyšetření, průtoková cytometrie a další. K tomu je však velmi často zapotřebí mít k dispozici čerstvý, zmražený materiál. Souhrnně tedy lze říci, že z praktického pohledu jsou základními podmínkami správného stanovení diagnózy odběr dostatečného množství diagnostického materiálu, adekvátní zpracování včetně zamražení alespoň části odebraného materiálu a vyšetření na specializovaném referenčním pracovišti disponujícím plným panelem diagnostických metod.

Klasifikace

WHO klasifikace dělí lymfomy na B a T. Příslušnost k B populaci prokazujeme většinou průkazem CD20 pozitivity (CD19, CD79a), příslušnost k T populaci průkazem CD3 pozitivity, panel je však podstatně širší. Dále je dělíme na prekurzorové a periferní lymfoproliferace. Rozvoj nových metod umožňujících například studium genové exprese dále prohloubilo a prohlubuje naše znalosti týkající se definice jednotlivých podskupin lymfomů, ale i jejich patogenetického podkladu i možných terapeutických konsekvencí. Sem patří například poznatky týkající se existence dvou, resp. tří podskupin difuzního velkobuněčného lymfomu B řady (DLBCL), který je možné rozdělit na DLBCL vycházející z buněk zárodečného centra (GCB like – germinal center B-cell) a z aktivovaných B-lymfocytů (ABC – activated B-cell like) a skupiny nezařaditelné. Rovněž se ukázalo na podkladě srovnání genové exprese, že primární mediastinální velkobuněčný lymfom z B-lymfocytů (PMBCL) je z pohledu buněčného původu blízký HL. Existuje mezi nimi také řada podobných klinických charakteristik. O významnějších patogenetických nálezech spojených s některými jednotkami se zmíníme v příslušných bodech.

Přestože jsme výše uvedli, že nová klasifikace nerozděluje jednotky podle stupně malignity na jednotky s nízkým, středním, ev. vysokým stupněm, kdy by toto patologické dělení mohlo posloužit k orientaci klinického chování jednotlivých podtypů, je zřejmé, že každá jednotka má obecně určitý typ chování, odrážející se v pravděpodobnosti přežití. Celkově tak lze rozdělit jednotky do skupin s pravděpodobností pětiletého přežití vyšší než 70 %, mezi 50–70 % a nižší než 50 %. Typickými představiteli jednotlivých skupin jsou: folikulární lymfom pro prvou, difuzní velkobuněčný lymfom pro třetí a periferní T-lymfom nebo lymfom z plášťových buněk pro čtvrtou (viz Obr 1).

Obr. 1 – Pravděpodobnost celkového přežití u nemocných s jednotlivými podtypy lymfomů v České republice:
1.A – PMBCL, MALT, FL a SMZL


1.B – DLBCL, ALCL, BL


1.C – MCL, PTCL, T-LBL


PMBCL – primární mediastinální lymfom, MALT - lymfom z marginální zóny MALT typu, FL folikulární lymfom, SMZL – splenický lymfom z marginální zóny, DLBCL – difuzní velkobuněčný lymfom, ALCL – anaplastický velkobuněčný lymfom, BL – Burkittův lymfom, MCL – lymfom z plášťových buněk, PTCL – periferní T-lymfom blíže nespecifikovaný, T-LBL – lymfoblastový lymfom T typu
Podle: Trněný M, Vasova I, Pytlik R et al. Distribuce podtypů non-Hodgkinského lymfomu v ČR a přežití podle diagnózy. Klin Onkol. 2007; 20:340-348

Vyšetřovací program

Po stanovení diagnózy je nutné přikročit k celkovému vyšetření. Jak již bylo zmíněno, postižení lymfomem se může vyskytnout prakticky kdekoli. Při vyšetřovacím programu sledujeme osnovu danou zejména lymfatickými orgány, obtížemi pacienta a typem lymfomu. Základním pravidlem je vyšetřit lymfatické orgány – v případě lymfatických uzlin je zapotřebí velmi pečlivé fyzikální vyšetření zaměřené na periferní lymfatické uzliny, slezinu, játra. Dále je standardem vyšetření CT se zaměřením na uzliny mediastinální, hilové, paraaortální, mesenterické, ilické a inguinální, na slezinu a játra. Pomocí CT lze vyšetřit i uzliny krční a axilární, zde někdy volíme ultrasonografické vyšetření, stejně jako v případě vyšetřování jaterního parenchymu. V současné době se dostává do popředí použití celotělové pozitronové emisní tomografie (PET) využívající 18F-deoxyglukózu (18-FDG), eventuálně ještě nověji v kombinaci s CT (PET/CT). Tato „funkční“ metoda umožňuje detekovat místa s vysokou metabolickou aktivitou, přestože strukturálně ještě nemusí být abnormální (což může být případ nezvětšených, ale již lymfomem postižených uzlin). Ne všechny NHL však vykazují akumulaci 18FDG ve všech případech. Mezi lymfomy konzistentně 18-FDG avidní patří zejména difuzní velkobuněčný lymfom (DLBCL), Hodgkinův lymfom, za lymfomy s vysokou pravděpodobností 18-FDG avidity se považují i folikulární lymfom (FL) a lymfom z plášťových buněk (MCL). Do standardního spektra patří vyšetření kostní dřeně, kde se nespokojujeme jen s punkcí, která vede k cytologickému, eventuálně imunofenotypizačnímu nálezu, ale vždy požadujeme vyšetření trepanobioptické, kdy se jedná o histologické vyšetření válečku kostní dřeně a které vede k vyššímu záchytu možné lymfomové infiltrace a také poskytuje další přesnější informace o struktuře a buněčnosti kostní dřeně. Imunofenotypizace se stala standardním prvkem vyšetřovacího panelu. Součástí vyšetření zejména na specializovaných pracovištích nebo v rámci klinických studií je vyšetření cytogenetické, molekulárně biologické. V případě nutnosti indikujeme vyšetření zažívacího traktu jak klasickou endoskopií s provedením biopsií (i při normálním makroskopickém nálezu), tak endosonografickým vyšetřením. Při podezření na postižení jater indikujeme jaterní biopsii, při podezření na postižení centrálního nervového systému nebo při jeho vysokém riziku indikujeme provedení lumbální punkce s vyšetřením mozkomíšního moku, ev. vyšetření mozku pomocí magnetické rezonance.
Vzhledem k tomu, že řadu nemocných jsme schopni úspěšně vyléčit, je nutné pečlivě nemocného vyšetřit s ohledem na jeho schopnost být intenzivně léčen. Pravidlem je proto u těchto nemocných kardiologické vyšetření včetně echokardiografie, nefrologické vyšetření, vyšetření jaterních a plicních funkcí. Je nezbytné stanovit celkovou zdatnost nemocného, k čemuž využíváme tzv. performance status (PS) dle WHO, který může nabýt 5 stupňů, od 0 do 4. Přehled vyšetření je shrnut v Tab. 1.

Tab. 1 – Přehled vyšetření u nemocných s lymfomem (kromě biochemického vyšetření, krevního obrazu)

Obligatorní z pohledu rozsahu onemocnění
* Fyzikální vyšetření
* CT hrudníku, břicha a malé pánve
* Trepanobiopsie
(provádíme běžně i rtg S+P, USG vyšetření břicha, ale nelze je považovat za dostatečná)

Fakultativní (provádějí se jen v určitých situacích – typ lymfomu, lokalizace – v těchto případech se pak stávají pro daného pacienta obligatorní)
* Pozitronová emisní tomografie
* ORL vyšetření
* GIT vyšetření – endoskopické
* CT, NMR mozku
* Vyšetření mozkomíšního moku
* Jaterní biopsie
* Scintigrafie skeletu

Vyšetření nutná k zahájení chemoterapie (rozsah závisí na plánované intenzitě léčby)
* Ekg
* Echokardiografie
* Vyšetření hepatitid
* Clearence keratitid
* Spirometrie

Na závěr klinického vyšetření jsme schopni tedy popsat rozsah onemocnění, celkový stav nemocného a řadu prognostických faktorů. Rozsah onemocnění se určuje podle systému přijatého původně pro HL v Ann Arbor a podle toho se také nazývá. Rozlišujeme 4 klinická stadia (KS). Klinické stadium I znamená, že je postižena jen jedna uzlina nebo jen jedna skupina uzlin, případně jen v jednom místě (lokalizovaně) extralymfatický orgán (např. žaludek), pak je označujeme jako IE. Klinické stadium II znamená, že je postiženo více skupin uzlin, ev. s jedním lokalizovaným extralymfatickým orgánem (pak IIE), podmínkou však je, aby všechna místa postižení byla na jedné straně bránice. Tato dvě klinická stadia označujeme jako lokalizovaná. Většina nemocných s NHL je však diagnostikována ve stadiu tzv. pokročilého onemocnění, za něž považujeme klinická stadia III a IV. Klinické stadium III znamená postižení lymfomem na obou stranách bránice, ev. s jedním lokalizovaným postižením extralymfatického orgánu (pak IIIE) nebo sleziny (pak IIIS). Jakékoli difuzní, vícečetné postižení extralymfatického orgánu nebo postižení více extralymfatických orgánů se považuje za klinické stadium IV. Všichni nemocní s postižením kostní dřeně jsou tedy zařazeni do klinického stadia IV. Hodnotíme přítomnost či nepřítomnost celkových příznaků (febrility nad 38 oC bez zjevné infekční příčiny, noční poty, váhový úbytek od 10 % za posledních 6 měsíců). Nemocní bez těchto příznaků jsou označováni písmenem A za zhodnocení klinického stadia – např. IIIA. Nemocní s jejich přítomností jsou naopak označeni písmenem B – např. IIIB. Přehled stanovení klinického stadia a systémových příznaků shrnuje Tab. 2.

Tab. 2 – Stanovení klinického stadia (Ann Arbor klasifikace) a systémových příznaků

Klinické stádium
Stádium I - postižení 1 lymfatické oblasti nebo 1 extralymfatického orgánu (IE)
Stádium II - postižení 2 nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice nebo lokalizované postižení 1 extralymfatického orgánu (IIE) včetně postižení 1 nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice
Stádium III - postižení lymfatických uzlin nebo orgánů na obou stranách bránice, které může být provázeno lokalizovaným postižením 1 extralymfatického orgánu nebo tkáně (IIIE) nebo sleziny (IIIS) nebo obojího (IIISE)
Stádium IV - difúzní nebo diseminované postižení 1 nebo více extralymfatických orgánů či tkání s nebo bez současného postižení lymfatických uzlin. Označení postižení orgánů – h-játra, m-kostní dřeň, l-plíce, b-kosti).

Systémové příznaky
A - nepřítomny
B - přítomnost alespoň 1 z příznaků – horečka neinfekčního původu >38°C, intenzivní noční
poty, váhový úbytek >10% tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců

Prognóza

Byla popsána a verifikována řada prognostických faktorů, které jsme schopni u nemocných stanovit. Na prvém místě to je věk, nemocní starší 60 let mají horší prognózu než nemocní se stejným typem lymfomu, ale mladší 60 let. Ukazuje se však, že spíše než věk samotný to jsou celkový stav a přidružené choroby, které znemožňují podat dostatečně účinnou intenzivní léčbu. Opakovaně bylo demonstrováno, že nemocní starší 60 let, kteří byli schopni absolvovat stejně intenzivní léčbu jako nemocní mladší, dosahovali stejných výsledků. Dalším důležitým faktorem je rozsah onemocnění, nemocní s pokročilým onemocněním (KS III a IV) mají signifikantně horší prognózu než nemocní s iniciálními stadii (KS I a II). Rovněž nemocní s celkovými příznaky (B) mají horší prognózu než nemocní bez nich (A). Celkový stav nemocného hodnocený podle PS dle WHO je významným faktorem, nemocní s dobrým PS (0–1) mají významně lepší prognózu než nemocní s horším PS (2–4). Jako prognostické faktory mohou sloužit i některé další parametry – velikost tumoru (nad 7,5, resp. 10 cm hovoříme o tzv. „bulky“ postižení), postižení některých extralymfatických orgánů, jako jsou například játra, plíce a další. Postižení CNS je často lokalizované pouze na tento orgán (primárně extranodální lymfom) a tento typ lymfomu má nepříznivou prognózu, takže je hodnotíme zcela samostatně. Řada vyšetřovaných laboratorních parametrů se ukázala být užitečnými prognostickými markery, u NHL sem řadíme hlavně hodnotu laktátdehydrogenázy (LDH), která je považována za jeden z nejvýznamnějších prognostických parametrů. Mezi další laboratorní parametry řadíme beta2mikroglobulin, hemoglobin, thymidinkinázu, albumin a dalších. Kromě těchto klinických faktorů vystupují čím dál tím více do popředí některé biologické faktory. Mezi ně můžeme řadit některé charakteristické profily genové exprese (např. proliferační), samostatné proliferační markery, jako je např. Ki67, některé typy genetických polymorfizmů, konstitutivní biologické charakteristiky, typ nádorového mikroprostředí atd. Je zřejmé, že v blízké budoucnosti budou čistě klinické prognostické charakteristiky modifikovány novými biologickými faktory.

Terapie

Prognóza jednotlivých typů lymfomů je rozdílná. U některých typů lymfomů (DLBCL, lymfoblastový lymfom a další) se jedná o agresivně probíhající onemocnění, které je však potenciálně kurabilní. V těchto případech indikujeme intenzivní terapii s kurativním záměrem. U dalších typů (např. folikulární lymfom, lymfom z malých lymfocytů, některé typy lymfomů z marginální zóny) se často jedná o pomaleji probíhající onemocnění, po terapii dochází k častým relapsům. V těchto individuálních případech můžeme volit zejména u starších nemocných z počátku přístup sledování, tzv. „watch and wait“, a terapii zahajujeme až při progresi onemocnění nebo obtížích.

Vzhledem k povaze lymfomů, distribuci lymfatické tkáně v organismu, a tudíž i možnému rozšíření lymfomových buněk považujeme lymfom od počátečních klinických stadií za potenciálně generalizované onemocnění. Z toho vyplývá i terapeutický přístup. Za základní léčebnou modalitu považujeme chemoterapii a u typů, kde to umožňuje jejich imunofenotypizační profil, imunoterapii (léčbu monoklonálními protilátkami). Lymfomy patří mezi nádory s výbornou radiosenzitivitou, přesto pouze naprosto výjimečně, například u folikulárního lymfomu s klinicky jednoznačně lokalizovaným postižením, můžeme uvažovat o radioterapii jako jediné léčebné modalitě. V případě selhání léčby prvé linie lze použít další linie chemoterapie, monoklonální protilátky, vysokodávkovanou terapii s autologní transplantací krvetvorných buněk, allogenní transplantaci krvetvorných buněk, radioimunoterapii nebo některé experimentální přístupy.

Chemoterapie

Chemoterapii používáme zejména jako kombinovanou chemoterapii založenou na kombinaci alkylačních látek (cyklofosfamid), antracyklinových antibiotik (adriamycin), inhibitorů mitózy (vincristin) a kortikoidů již od sedmdesátých let minulého století. Tento režim, známý pod akronymem CHOP, se stal na několik desetiletí zlatým standardem léčby lymfomů a jeho nejrůznější modifikace a další generace kombinovaných režimů nebyly schopny zlepšit léčebné výsledky. U lymfomů s méně agresivním chováním se používal a používá obdobný režim bez antracyklinů – COP (cyklofosfamid, vincristin, prednison). Existuje řada dalších kombinací, které lze použít v léčbě prvé linie, zde zmíníme alespoň režimy založené na kombinaci fludarabinu s dalšími léky – FND (fludarabin, mitoxantron, dexametazon), FC (fludarabin, cyklofosfamid). Výjimečně používáme monoterapii, u některých lymfomů se jedná o použití chlorambucilu. V léčbě druhé linie u nemocných, kde je cílem dosáhnout co nejlepší léčebné odpovědi, se používají takzvané záchranné režimy založené většinou na kombinaci platinového cytostatika s dalšími cytostatiky. Příkladem mohou být režimy DHAP (cis-platina, cytosin arabinosid, methylprednisolon), ESHAP (cisplatina, etoposid, cytosin arabinosid, methylprednisolon), ICE (ifosfamid, carboplatina, etoposid), nebo založené na použití fludarabinu, například FCM (fludarabin, cyklofosfamid, mitoxantron). V rámci paliativní léčby 2. linie lze použít další, ne tak intenzivní kombinace.

Vysokodávkovaná terapie (HDT) s autologní transplantací krvetvorných buněk (ASCT)

Vzhledem k tomu, že eskalace dávek, zejména alkylačních cytostatik, vede ke vyššímu procentu usmrcených nádorových buněk, ale také k dosažení limitující toxicity, kterou je myelosuprese, je záchranné podání předem odebraných a kryokonzervovaných krvetvorných buněk cestou, jak umožnit toto výrazné zvýšení dávky. U nemocných s agresivními lymfomy, kteří odpověděli na prvé dva cykly záchranné léčby (DHAP), se ukázala HDT s ASCT jako významně účinnější než pokračování v záchranné léčbě. Od té doby se tento přístup používá jako standardní pro nemocné s agresivními lymfomy, u nichž selhala prvá linie léčby a kteří odpovědí na druhou linii léčby a jsou schopni ASCT podstoupit (věkový limit je obvykle 65 let).

Allogenní transplantace

V posledních letech se ukázalo, že obzvláště u některých podtypů lymfomů (folikulární lymfom, periferní T-lymfomy a další) se může uplatnit tzv. „graft versus lymphoma“ (GVL) efekt, který vede k eradikaci patologického klonu v těle pacienta, a že tento efekt může být v léčebném ohledu podstatně významnější než vysokodávkovaná terapie. Proto se u vybraných nemocných s danými typy lymfomů, u nichž selhala konvenční léčba včetně ASCT, doporučuje zvážit allogenní transplantaci. Negativním faktorem je zároveň se rozvíjející reakce štěpu proti hostiteli – „graft versus host effect“ (GVHD), který je stále příčinou vysoké morbidity a nezanedbatelné mortality, kolísající mezi 5 % a v některých případech až 30 % v jednom roce. Vzhledem k významu GVL efektu se ve snaze snížit celkovou toxicitu zkouší použití přípravných režimů s redukovanou intenzitou, jejichž cílem je zejména imunosupresivní účinek a umožnění přihojení převedené krvetvorné tkáně a uplatnění GVL efektu.

Radioterapie

Již bylo zmíněno, že lymfomové buňky jsou radiosenzitivní. Proto radioterapie vždy byla nedílnou součástí léčebné strategie. Jak již bylo uvedeno, v rámci iniciální léčby se používá u relativně velmi malé skupiny nemocných s lokalizovaným onemocněním. Má stále své místo v rámci kombinované modality s chemoterapií u nemocných s původně „bulky“ postižením, využívá se jako paliace u nemocných v relapsu a je součástí některých předtransplantačních přípravných režimů.

Imunoterapie

V posledních deseti letech došlo k zásadnímu zlomu v léčbě maligních lymfomů srovnatelnému svým dopadem na osud nemocných snad jen se zavedením kombinované chemoterapie v letech sedmdesátých minulého století. Tímto zlomem bylo zavedení imunoterapie. Prvou a dosud nejúspěšnější monoklonální protilátkou, která našla uplatnění v léčbě lymfomů, se stala anti CD20 protilátka, rituximab (MabThera). Jedná se o chimérickou protilátku, což znamená, že variabilní oblast odpovědná za kontakt s CD20 antigenem je myšího původu a zbytek protilátky včetně Fc fragmentu je původu lidského. Byl popsán v principu trojí mechanismus účinku protilátky. Jednak je to přímý účinek, kdy vazba protilátky na antigen exprimovaný na povrchu buňky vyvolává pravděpodobně apoptózu a tím smrt buňky. In vivo se nejvýznamnější zdají mechanismus zprostředkovaný cytotoxickými, na protilátce závislými buňkami (ADCC), které se po vazbě protilátky na cílový antigen navážou na její Fc fragment a pak cílovou buňku destruují, a dále mechanismus, kdy Fc fragment vede k aktivaci komplementu, který destruuje buňku, na níž je protilátka navázána. V současné době se kombinace imunoterapie (rituximab) a chemoterapie (například CHOP nebo COP) stala standardním léčebným postupem prakticky u všech lymfoproliferativních onemocnění vycházejících z B-lymfocytů, a tedy exprimujících CD20 antigen. Dalšími protilátkami, které se uplatňují v léčbě lymfoproliferací, je anti CD52 protilátka (alemtuzumab, MabCampath), která se používá v léčbě CLL a periferních T-lymfoproliferací. V léčbě je rovněž možné využít monoklonálních protilátek, které na sobě mají navázaný radioizotop, v Evropě je registrován ibritumomab tiuxetan (Zevalin) s navázaným 90Yttriem. Izotop je protilátkou „doručen“ k cílovým buňkám, s tím, že beta záření yttria dosahuje do vzdálenosti 5 mm a tak umožní destrukci i buněk, na něž se protilátka z nejrůznějších důvodů nemohla navázat. Mezi další protilátky, které jsou v klinických studiích, patří epratuzumab (antiCD22), galiximab (antiCD80), lumiliximab (antiCD23), dacetuzumab (antiCD40) i další protilátky proti CD20 antigenu – ofatumumab, GA101. Zkrácený přehled monoklonálních protilátek je uveden v Tab. 3. Z přístupů zahrnujících aktivní participaci imunitního systému lze jmenovat pokusy s vakcinací, které se dostaly do fáze pokročilých klinických studií.

Tab. 3 – Přehled některých monoklonálních protilátek používaných nebo testovaných v léčbě lymfomů (zvýrazněné jsou v ČR registrované a dostupné)

anti CD20    rituximab  (Mabthera), ofatumumab (Arzera)
anti CD52    alemtuzumab (MabCamath)
anti CD22    epratuzumab
anti CD23    lumiliximab
anti CD80    galiximab

anti CD20 s radioizotopem
90 Yttrium    ibritumomab tiuxetan (Zevalin)
131Jód        tositumomab (Bexxar)

Podpůrná léčba

U nemocných, kteří jsou léčeni intenzivní chemoterapií, je standardem odpovídající podpůrná léčba spočívající v podávání granulocytové kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF, Neupogen, Neulasta), ev. erytropoetinu (Neorecormon, Eprex, Aranesp). Každou infekční komplikaci, obzvláště v době neutropenie, je nutné adekvátně a dostatečně razantně zaléčit. Pravidlem je rovněž substituce červených krvinek, trombocytů, podpora výživy tam, kde je to zapotřebí.

U nemocných, u nichž již byly vyčerpány kurativní léčebné prostředky, přistupujeme k paliativní léčbě, která se může ještě skládat z pokusu o částečnou kontrolu choroby (radioterapie, „mírnější“ chemoterapie), ale nezbytná je adekvátní symptomatická a podpůrná léčba (analgetika, podpora výživy, hydratace, substituce krevními deriváty atd.), která by měla nemocnému v mezích možností umožnit kvalitní život, pokud možno doma.

Hodnocení klinické odpovědi na terapii

Základním cílem je vyléčení nemocného. Tento cíl je však v současné době realistický pouze u některých jednotek lymfomů, i když zaváděním nových metod se stává realističtějším. Základním předpokladem je však vždy dosažení klinické odpovědi. Jako kompletní remisi (CR) hodnotíme stav, kdy lymfom již není zjistitelný standardními metodami, jako jsou fyzikální vyšetření, CT vyšetření a vyšetření kostní dřeně histologicky. Parciální remisí (PR) nazýváme situaci, kdy onemocnění ustoupilo o více než 50 %, jako stabilní nebo neodpovídající onemocnění (SD) nazýváme situaci, kdy onemocnění neustoupilo nebo jen o méně než 50 % původního rozsahu. Jako progredující onemocnění (PD) hodnotíme stav, kdy v některé lokalizaci dochází k progresi onemocnění nebo se objevuje v nových lokalizacích. Pozitronová emisní tomografie (PET) u některých typů lymfomů (DLBCL, HL) přinesla změnu, když k dosažení (viz Obr. 2) kompletní remise může na CT přetrvávat zobrazená masa, ale musí být PET negativní. Tento postup nelze aplikovat na všechny lymfomy, neboť ne všechny jsou 18-FDG konstantně avidní. Návrat onemocnění ze situace předchozí kompletní remise hodnotíme jako relaps, pokud onemocnění progreduje ze stavu, kdy byla nemoc stále ještě přítomna (PR, SD), hodnotíme je jako progresi. Dosažená klinická odpověď po léčbě je u většiny typů lymfomů jedním z nejvýznamnějších prognostických faktorů. Někdy se můžeme setkat s termíny jako molekulárně biologická remise, molekulárně biologický relaps a dalšími. Ty označují situaci, kdy odpověď, zejména v kostní dřeni nebo periferní krvi, měříme jinými, často dosud nestandardizovanými technikami (polymerázová řetězová reakce, průtoková cytometrie). Mohou se ukázat jako významné prognostické faktory, mohou přispět k pochopení kinetiky nemoci, ale v současné chvíli by měly být rezervovány pro klinické studie a v běžné praxi by se neměly používat ke klinickému rozhodování.

Obr. 2: Příklad vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET) – před léčbou (A) s postižením mediastina, po léčbě (B) s negativním nálezem na PET, ale se přetrvávajícím nálezem na CT (C). Pokud by nebyl použit PET,  bylo by nutné hodnotit výsledek po léčbě jako maximálně částečná odpověď (parciální remise – nález na CT), v případě negativity PET vyšetření, můžeme hodnotit jako dosažení úplné (kompletní) remise.

A: PET vyšetření před léčbou        B: PET vyšetření po léčbě



C : CT vyšetření po léčbě s přetrvávajícím reziduem (již PET negativním, viz B)



Převzato z

Češka R. et kol.
Interna. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: prof. MUDr. Richard Češka, CSc. a kolektiv autorů



Přiložené soubory
Design and code by webmaster