Detail hesla - Leukémie lymfatická chronická

Leukémie lymfatická chronická



Slovníková definice
Chronická lymfatická leukemie (CLL) patří mezi periferní lymfoproliferace vycházející z B-buněk.

Plná definice
Epidemiologie

CLL je nejčastějším typem leukemie vyskytujícím se u kavkazské populace a naopak se téměř nevyskytuje ve východní Asii, např. v Japonsku. Incidence v Evropě a USA kolísá mezi 4–6 případy na 100 000 obyvatel. Údaje pro ČR nejsou z národního onkologického registru přesně zjistitelné, ale lze odhadnout, že se bude pohybovat kolem 5 na 100 000 obyvatel. Vzhledem k tomu, že u značné části nemocných je průběh velmi mírný a nevyžaduje léčbu, je prevalence poměrně vysoká. Muži jsou postiženi častěji a také je mužské pohlaví negativním prognostickým faktorem. Věkový medián se pohybuje kolem 70 let věku.

Etiopatogene

Pohled na biologii CLL se v posledních patnácti letech výrazně změnil. Od konceptu pros¬té akumulace zralých, afunkčních lymfocytů se prohloubila znalost rozvoje CLL směrem ke komplexnímu obrazu změn zahrnujících i vyšší podíl proliferačního poolu buněk, které nejsou ve fázi G0, G1, podíl B-buněčného receptoru (BCR), vlivu antigenů a reakce na imunitní odpověď. Vzhledem k rozeznání rozdílu mezi CLL vzniklou z buněk s mutovaným IgVH a z buněk s nemutovaným genem IgVH probíhala diskuse o tom, zda se jedná v jednom případě o CLL vznikající z paměťových buněk prošlých zárodečným centrem a ve druhém případě z naivních B-lymfocytů. Vzhledem k výrazné shodě v genové expresi mezi těmito dvěma populacemi převládá názor, že se jedná v obou případech o CLL vzniklou z buněk paměťových. V prvém případě se na prezentaci antigenu podílely antigen prezentující buňky a B-lymfocyty, které prošly zárodečným centrem, kde došlo k somatické mutaci IgVH, ve druhém případě se jednalo o setkání s antigenem bez přítomnosti antigen prezentujících buněk a k somatické mutaci IgVH nemuselo dojít. Na vzniku CLL se podílí chronická antigenní stimulace a změny BCR receptoru. Schéma vzniku CLL jak mutované, tak nemutované varianty je na Obr. 1. V případě CLL se uvažuje o roli autoantigenů. Nově se uvažuje o výrazném uplatnění deregulace specifických miRNA, např. miR-15a, miR-16-1, které jsou lokalizovány v oblasti 13q14.3, což je místo nejčastější delece u CLL. Obě miRNA se zdají negativně regulovat Bcl2 na posttranskripční úrovni, a tak indukovat apoptózu. Na rozvoji CLL se jistě podílí významnou měrou mikroprostředí lymfatické tkáně. U CLL se typicky vyskytují autoimunní komplikace zejména ve formě hemolytické anémie, u trombocytopenie, zdá se, že autoprotilátky jsou polyklonální a jsou tvořeny reziduálními normálními B-lymfocyty. Mechanismus imunní deregulace u CLL není plně objasněn, zdá se, že buňky B CLL deregulují T-lymfocyty s výsledkem a mohou tak indukovat hlubokou imunosupresi. Buňky CLL mají charakteristický fenotyp CD5+, CD23+, CD19+, CD20low, sIgMlow. V posledních letech bylo popsáno, že až 3,5 % zdravých jedinců má v periferní krvi monoklonální B-buněčnou populaci splňující imunofenotypizační charakteristiky CLL, ale krevní obraz je jinak normální a nejedná se o CLL. Tento stav se nazývá monoklonální B-lymfocytóza (MBL) a jeho frekvence stoupá s věkem, je častější u mužů a výrazně častější u příbuzných nemocného s CLL. Zdá se, že souvisí s protrahovanou expozicí antigenním stimulům, a logicky by bylo možné předpokládat, že se jedná o předstupeň CLL. Na druhou stranu incidence MBL je zhruba 100krát vyšší než CLL a nelze mezi existenci MBL a vývoj do CLL dát jednoznačné rovnítko, udává se, že úroveň progrese do CLL je zhruba 1–2 % ročně. U nemocných s CLL byla popsána řada genetických změn, nicméně se zdá, že řada z nich je sekundárních a dochází k nim v průběhu klonálního vývoje. Některé z nich, obzvláště delece 17p nebo dysfunkce p53, který je na 17p lokalizován, znamenají nepříznivý prognostický znak. Z dalších biologických prognostických znaků byla popsána exprese ZAP 70, CD38, které se častěji vyskytují u nemutovaných forem CLL.

Obr. 1 – Model vzniku chronické lymfatické leukemie


APC – antigen prezentující buňka, IgVH – variabilní oblast těžkého řetězce imunoglobulinů


Diagnostika

Ke stanovení diagnózy CLL dochází často náhodně v průběhu preventivní prohlídky nebo při vyšetření nemocného z jiných příčin. Pro stanovení diagnózy CLL je zapotřebí, aby byly splněny dvě zásadní podmínky – absolutní lymfocytóza ≥ 5 x 109/l po dobu 3 měsíců a potvrzení typického klonálního imunofenotypu CD5+, CD19+, CD23+. Morfologicky se jedná o zralé buňky s kondenzovaným chromatinem, typické jsou tzv. Gumprechtovy stíny, což jsou poškozená jádra fragilních leukemických lymfocytů. Mohou být přítomny i větší buňky s výraznějším nukleolem, jejich počet by neměl přesáhnout 55 %, při překročení této hranice již budeme uvažovat o prolymfocytární leukemii. Typický morfologický obraz je na Obr. 2. Pro stanovení diagnózy CLL není nutné provádět vyšetření kostní dřeně ani histologické vyšetření uzliny. Rozdíl mezi malobuněčným lymfomem (SLL) a CLL spočívá v nepřítomnosti leukemizace u SLL, i když monoklonální populace může být v krvi prokázána, je pod úrovní 5 x 109/l, naopak jsou zvětšené uzliny. U MBL (monoklonální B-lymfocytózy) chybí jak kritérium početní (≥ 5 x 109/l), tak nejsou prokázány zvětšené uzliny.
V rámci diferenciální diagnózy zvažujeme další lymfoproliferace, které mohou leukemizovat, sem patří zejména lymfom z plášťových buněk, splenický lymfom, prolymfocytární leukemie a některé další.



Obr. 2 – Morfologický obraz chronické lymfatické leukemie v periferní krvi (laskavostí MUDr. D. Mikulenkové)

Klinický obraz

Jak již bylo uvedeno, u velké části nemocných je diagnóza CLL náhodným nálezem v průběhu vyšetření pro jiné příčiny. Část nemocných přivede k lékaři nález zvětšených periferních uzlin. U aktivní CLL se mohou objevit celkové příznaky, jako jsou horečky, noční poty, hubnutí, únava. Při pokročilé CLL s obrazem anémie a trombocytopenie se může objevit anemický syndrom, výjimečně krvácivé projevy z důvodu trombocytopenie. Vzhledem k poruchám imunitního systému nejsou vzácnosti autoimunní hemolytická anémie nebo trombocytopenie, které se mohou objevit i delší dobu před vlastní diagnózou CLL. Tyto autoimunitně podmíněné cytopenie je nutné odlišit od cytopenií, které vznikají z důvodu útlaku hematopoézy v kostní dřeni při masivní infiltraci leukemickým klonem.

Pomocná vyšetření

V rámci klinického vyšetřování provádíme pečlivé fyzikální vyšetření se zaměřením na zvětšené uzliny, játra, slezinu. Z laboratorních metod je to krevní obraz s ručním diferenciálem, retikulocyty, průtoková cytometrie k průkazu klonální populace, Coombsův test s cílem zjistit protilátky, standardní vyšetření biochemické i se zaměřením na možný průkaz hemolýzy, vyšetření markerů majících prognostický význam – beta2mikroglobulin, thymidinkináza – když vyšší hodnota obou je spojena s aktivnějším průběhem choroby. Stanovujeme obvykle také hladinu imunoglobulinů. Jak bylo uvedeno, pro stanovení diagnózy není nutné vyšetření kostní dřeně, pokud je provedeno, leukemická infiltrace by měla tvořit více než 35 % jaderných buněk kostní dřeně. Pro zařazení do klinického stadia je důležitá periferní adenomegalie, splenomegalie, hepatomegalie a krevní obraz. Fyzikální vyšetření jednotlivých oblastí postižení pro určení klinického stadia dle Bineta je ukázáno na Obr. 3. Proto řada pracovišť nepovažuje za důležité, aby bylo indikováno vyšetření zobrazovacími metodami, nicméně i při diagnóze provádíme vyšetření pomocí prostého snímku hrudníku a USG břicha a malé pánve. Před zahájením terapie považujeme za důležité provést jak vyšetření kostní dřeně, tak CT vyšetření hrudníku, břicha a malé pánve.

Obr. 3 – Uzlinové lokalizace pro klinické stadium dle Bineta: uzliny krční, nadklíčkové, axilární, inguinální (v případě postižení obou stran – levé i pravé se bere jako jedna lokalizace), slezina, játra



Prognóza

V současné době bylo nalezeno několik biologických faktorů, které mají prognostický význam. Mezi ně patří zejména cytogenetické změny. Tyto změny detekované na úrovni FISH se vyskytují až u 80 % nemocných. Nejčastějšími změnami je 13q- nalézaná u více než 50 % nemocných, následovaná 11q-, trizomií 12, které se vyskytují u 15–20 % nemocných, a 17p-, která je popisována ve frekvenci mezi 5–10 %. Je popsána ještě řada dalších změn, které však při vyšetření pomocí metody FISH v běžné praxi unikají. V současné době při léčbě imunochemoterapií nemají tyto změny prognostický význam, kromě 17p-, která signalizuje nepříznivou prognózu se špatnou odpovědí na léčbu. Nemocní s nemutovaným IgVH genem mají signifikantně horší prognózu než nemocní s mutovaným genem. Z dalších faktorů se ukazuje jako významná exprese proteinu ZAP-70, který je ve fyziologickém stavu exprimován v T-lymfocytech a NK-buňkách, jeho exprese v B-lymfocytech CLL je spojena s nepříznivou prognózou. Exprese CD38 antigenu se rovněž dává do souvislosti s horším osudem nemocných. Vyšetření těchto biologických faktorů je důležité pro odhad prognózy nemocných, zatím však nemají význam pro volbu odlišné terapie, nebo pro její časnější zahájení až na výjimky, jako je 17p-, kdy nemocní s touto abnormalitou odpovídají špatně na konvenční léčbu včetně imunochemoterapie a je u nich nutné uvažovat o dalším kroku včetně časnějšího zařazení allogenní transplantace.
Nemocné zařazujeme do klinických stadií dle systému Raie nebo Bineta (viz Tab. 1). Zařazení do časných klinických stadií (Rai 0 a I, Binet A) je spojeno s pravděpodobností přežití delší než 10 let, střední stadium (Rai II a Binet B) je spojeno s pravděpodobností přežití mezi 5–10 lety, pokročilá stadia se známkami dysfunkce kostní dřeně – anémie a trombocytopenie (Rai III a IV, Binet C) – je spojeno s pravděpodobností přežití kratší než 5 let.
Jak již bylo uvedeno, prognóza je vysoce heterogenní, jsou nemocní, kteří žijí desetiletí bez nutnosti léčby, a na druhou stranu jsou nemocní, u nichž může být přežití velmi krátké. Přežití mohou ovlivnit i další malignity, které se u CLL vyskytují častěji než v běžné populaci.

Tab. 1 – Klinická stadia dle Raie a dle Bineta


Terapie

Chronická lymfatická leukemie je onemocnění s variabilním průběhem. Konzistentně je shledáváno, že i s dlouhým mediánem sledování mezi 6–10 lety jen polovina nemocných dospěje k nutnosti zahájení léčby. Většina nemocných (až 80 %) je diagnostikována v časných klinických stadiích Binet A (Rai 0, I). Nemocné, kteří nemají příznaky selhávání kostní dřeně (Binet C, Rai III, IV) nebo obtíže plynoucí z velké adenomegalie, celkové příznaky nebo známky rychle progredujícího onemocnění, neléčíme, pouze sledujeme. Samotná přítomnost negativních prognostických faktorů není indikací k zahájení léčby. Nemocní, u nichž nebylo nutné zahájit léčbu, mají velmi dobrou prognózu. Léčbu zahajujeme, pokud dojde ke klinické progresi, nebo se jedná o pokročilé onemocnění a pacient má celkové příznaky. Volba typu terapie závisí zejména na celkovém stavu nemocného, polovina nemocných je v době zahájení léčby ve věku 70 let, často s řadou komorbidit. Věk sám není rozhodující, pokud je nemocný v dobrém klinickém stavu, je v současnosti terapií volby imunochemoterapie FCR – kombinace rituximabu, fludarabinu a cyklofosfamidu v 6 cyklech po 28. U nemocných, kteří jsou fragilnější, volíme redukované dávky tohoto režimu nebo kombinaci rituximabu s chlorambucilem, který je možné podávat v různých dávkovacích režimech, nejčastěji 10 mg/m2 po dobu 7 dní ve 28 denních cyklech. Cílem je dosáhnout co nejlepší odpovědi, nemocní v kompletní remisi mají výrazně lepší prognózu než nemocní, kteří jí nedosáhli. Pokud léčba selže a dojde k návratu onemocnění, máme možnost úvodní léčbu opakovat, nebo použít jiné metody – například alemtuzumab (antiCD52 protilátku), ofatumumab (humánní antiCD20 protilátka), kombinovanou chemoterapii R-COP, velmi účinné jsou vysokodávkované kortikoidy (methylprednisolon, dexamethazon). U mladších nemocných (pod 60 let věku), u nichž dojde k rychlému selhání optimální léčby a mají nepříznivé biologické markery (zejména 17p-), zvažujeme allogenní transplantaci krvetvorných buněk. V průběhu choroby může dojít k transformaci do agresivního lymfomu (zejména difuzního velkobuněčného DLBCL), tzv. Richterův syndrom. Při podezření na tento vývoj je jednoznačně indikována excize uzliny a histologické vyšetření. CLL je radiosenzitivní, proto v rámci paliativní léčby zvažujeme i radioterapii. Zvláštní kapitolou je léčba autoimunitních cytopenií. Ty se mohou vyskytnout i bez progrese vlastního onemocnění. V tom případě saháme k léčbě podobné jako u ostatních hemolytických anémií nebo imunních trombocytopenií, a ta spočívá v podání steroidů, ev. v kombinaci s rituximabem.

Nemocní s CLL jsou imunokompromitováni již z důvodu vlastní choroby, k další imunokompromitaci přispívá po přechodnou dobu i léčba (deplece T-lymfocytů fludarabinem, ev. alemtuzumabem, deplece B-lymfocytů rituximabem). Proto je zejména v období léčby zásadní monitorování, ev. profylaxe infekčních komplikací včetně atypických pneumonií, virových infekcí, jako je CMV, herpes zoster a dalších.

Prolymfocytární leukemie

Prolymfocytární leukemie může být B-lymfocytárního původu (B-PLL) nebo T-buněčného původu (T-PLL). Je vzácnou jednotkou, tvoří 1–2 % z lymfatických leukemií. Morfologicky je charakterizována přítomností více než 55 % (obvykle více než 90 %) větších buněk, s nukleoly, imunofenotypizačně je obvykle přítomna vysoká exprese povrchových imunoglobulinů, jsou exprimovány B-buněčné antigeny CD20, CD22, na rozdíl od CLL je exprese CD5 a CD23 zachycena pouze u čtvrtiny případů. V případě T-PLL jsou buňky spíše středně velké, je viditelný nukleolus, imunofenotypizačně je CD2+, CD3+, CD7+, většina je CD4+, CD8-, ale asi u čtvrtiny nemocných může být koexprese CD4 a CD8. Průběh choroby je obvykle symptomatický, nemocní přicházejí s B-symptomy, rychle rostoucím počtem leukocytů v periferní krvi. B-PLL je charakterizována masivní splenomegalií, obvykle není adenomegalie. T-PLL se manifestuje u většiny pacientů hepato-splenomegalií a adenomegalií, asi u pětiny nemocných mohou být kožní infiltráty a výpotky. Diagnóza je cytologická, imunohistochemická a imunofenotypizační. Terapeuticky se podává imunochemoterapie s rituximabem v případě B-PLL, alemtuzumabem v případě T-PLL, purinovými analogy, u mladších nemocných zvažujeme allogenní transplantaci krvetvorných buněk.

Leukemie z vlasatých buněk (trichocelulární, HCL – hairy cell leukemia)

Leukemie z vlasatých buněk je poměrně vzácnou jednotkou tvořící asi 2 % všech lymfoidních neoplazií. S výraznou převahou jsou postiženi muži (5 :1). Je charakterizována infiltrací kostní dřeně a masivní splenomegalií, uzliny nejsou postiženy často, mohou být infiltráty v játrech. V periferní krvi dominuje obvykle pancytopenie s malým množstvím cirkulujících nádorových buněk. Ty jsou obvykle středně velké s kondenzovaným chromatinem, bohatou cytoplazmou, která má na svém povrchu charakteristické „vláskové“ výběžky, odtud název. Diagnóza je imunohistochemická, cytologická, imunofenotypizační. V buňkách lze prokázat tartarát rezistentní kyselou fosfatázu (TRAP), která je patognomická pro HCL. Typický je imunofenotypizační nález, který zahrnuje jasnou expresi imunoglobulinů, CD20, CD22, CD11c, a expresi CD103, CD25, CD123.

Nemocný obvykle přichází s celkovými příznaky, hubnutím, únavou, horečkami, břišním dyskomfortem pramenícím ze splenomegalie, infekcemi. V krevním obraze pak nalézáme výše uvedený nález.
Choroba přes svoji někdy bouřlivou symptomatologii má v současné době velmi dobrou prognózu. Léčbou prvé volby je 2-chloro-deoxyadenosin (2CDA, Leustatin), který se podává v týdenní kúře. Tato jedna kúra je schopna indukovat remisi u většiny nemocných. Je možné ji opakovat. Obvykle bývá provázena hlubší reverzibilní neutropenií. V minulosti používaný interferon alfa byl prakticky opuštěn, rovněž splenektomie je indikována spíše jen výjimečně. Při selhání léčby lze 2-CDA zopakovat, je možné aplikovat i rituximab.

Převzato z

Češka R. et kol.
Interna. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: prof. MUDr. Richard Češka, CSc. a kolektiv autorů



Přiložené soubory
Design and code by webmaster