Detail hesla - Hemofilie

Hemofilie



Slovníková definice
Dědičné krvácivé onemocnění známé již od starověku, jde o nejčastější vrozenou krvácivou diatézu. Genetický defekt vede ke snížení aktivity příslušného koagulačního faktoru. Klinické projevy jsou závislé na tíži deficitu faktoru. Z historického pohledu je nejznámějším hemofilikem nejspíše ruský carevič Alexandr a přenašečkou anglická královna Viktorie.

Příbuzná hesla: Hemofilie A, Hemofilie B

Plná definice
Epidemiologie

Hemofilie A se vyskytuje u 1 z 5000 novorozenců mužského pohlaví, hemofilie B u 1 z 30 000 narozených chlapců.

Etiopatogeneze


Příčinou hemofilie A je deficit koagulačního faktoru VIII, u hemofilie B jde o deficit faktoru IX. Dříve používané označení hemofilie C u deficitu faktoru XI je chybné, jde o jiné onemocnění jak z hlediska přenosu (autosomálně recesivní), tak z hlediska klinických projevů. Faktory VIII a IX jsou spolu s fosfolipidy na povrchu krevních destiček a ionty Ca2+ v koagulační kaskádě součástí komplexu aktivujícího FX. Při jejich absenci nebo snížení je zpomalena tvorba trombinu a mechanismus krevního srážení je velmi zpomalen. Oba typy hemofilie jsou si geneticky, biologicky i klinicky velice podobné.

Dědičnost obou chorob je gonosomálně recesivní, vázaná na chromosom X. Při tomto způsobu přenosu jsou postiženi prakticky pouze muži (XHY), ženy s postiženým chromozomem jsou přenašečky (XHX) a vzácně mají krvácivé projevy. Postižení žen je výjimečné, připadá v úvahu u homozygotního defektu příslušného genu, monosomie chromosomu X (Turnerův syndrom) nebo při náhodné inaktivaci jednoho ze dvou X-chromosomů (lyonizace). Z charakteru dědičnosti vyplývá, že muž hemofilik a zdravá žena budou mít všechny syny zdravé a všechny dcery budou přenašečky, žena přenašečka a zdravý muž budou mít 50 % synů zdravých a 50 % hemofiliků a 50 % dcer zdravých a 50 % přenašeček. Asi u 30 % pacientů je rodinná anamnéza negativní a onemocnění je důsledkem buď nově vzniklé mutace příslušného genu, nebo je choroba mezi generacemi dlouho přenášena pouze ženami. Anamnéza, tíže postižení, klinický průběh onemocnění i hladina faktoru vč. poměru aktivity FVIII:C/FIX:C k antigenu FVIII:CAg/FIX:CAg jsou odrazem typu genetického postižení a u členů jedné rodiny jsou stejné. Genové defekty se v jednotlivých rodinách neliší. U těžké formy hemofilie se většinou setkáváme s inverzí v intronu 22, s velkou delecí části genu či nonsens typem mutace. Rasová či geografická variabilita zjištěna nebyla. Hladina faktoru se během života nemění.

Klinické projevy

Závažnost klinických projevů u obou typů onemocnění koreluje s koagulační aktivitou faktorů v plazmě, rozdíl mezi hemofilií A a B v těchto projevech není. Podle stupně deficitu faktoru se choroba dělí na hemofilii těžkou (hladina faktoru pod 1 %), středně těžkou (1–5 %) a lehkou (5–25%). Jako subhemofilie je označován deficit faktoru v rozmezí 25–50 %.

Nejčastějším místem krvácení u hemofilie je krvácení do kloubně-svalového aparátu. Tato krvácení tvoří 90 % všech krvácivých příhod u hemofiliků. Pro těžkou formu hemofilie jsou typické spontánní krvácivé epizody a velké krvácení po minimálních úrazech a chirurgických výkonech. S krvácivými projevy se v tomto případě setkáváme většinou již v prvém roce života. U středně těžké formy nejsou spontánní krvácivé příhody časté, s výrazným krvácením se setkáváme po úrazech a při chirurgických výkonech. Lehkou formu z klinického hlediska charakterizuje krvácení při větších úrazech a chirurgických výkonech, spontánní krvácení je raritní. Pro všechny typy hemofilie je charakteristická snadná tvorba modřin a krvácení po extrakci zubů.

Z kloubů bývají postiženy nejčastěji klouby kolenní a loketní. Akutní hemartros se projevuje bolestí, následným otokem a fixací kloubu ve flexním postavení. Opakované intraartikulární krvácení vede k ukládání železa z lyzovaných erytrocytů v synovii a kloubní chrupavce. Reaktivně pak dochází k synoviální hypertrofii, což dále zvyšuje náchylnost k dalšímu krvácení a vzniká tak tzv. cílový kloub. Další recidivy krvácení pak vedou k postupné destrukci kloubní chrupavky, zužování kloubní štěrbiny, proliferaci kosti. Bolest a omezení pohyblivosti způsobují atrofii svalového aparátu a ztrátu opory. Tento bludný kruh se uzavírá trvalými funkčními a anatomickými změnami, někdy až ankylózou kloubu.

Intramuskulární krvácení je u těžkých forem druhé nejčastější. Krvácení do velkých svalů se většinou vstřebává bez komplikací. Obávané bývá krvácení do uzavřených interfasciálních prostor (oblast ruky a předloktí, m. iliopsoas) s rizikem komprese nervově-cévního svazku. To může vést k distální ischémii, gangréně, flexní kontraktuře a neuropatii. Dif. diagnosticky je důležité rozlišení krvácení do m. iliopsoas od akutní apendicitidy. Téměř každý hemofilik prodělá během života krvácení do urogenitálního traktu projevující se hlavně makroskopickou hematurií, zdroj většinou nalezen není. Krvácení do gastrointestinálního traktu prodělá 10–15% pacientů. Jeho frekvence stoupá u pacientů s chronickou hepatitidou a jaterní cirhózou. Krvácení do CNS je vždy život ohrožující a ve 30% případů bývá fatální. Častěji se vyskytuje u novorozenců a dětí do 15 let. Údaje o incidenci se pohybují většinou do 10 %.

Diagnóza

Vychází z typické rodinné anamnézy, charakteru klinických projevů a z laboratorních testů. Typickým nálezem v koagulačních testech je prodloužení aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas). Ten se prodlužuje většinou při poklesu hladiny FVIII nebo FIX pod 30 %. Po inkubaci vyšetřované plazmy s plazmou normální dochází u aPTT ke korekci. Doba krvácivosti bývá většinou v mezích normy. Diagnóza je potvrzena přímým stanovením koagulační aktivity příslušného faktoru. Při diagnostických testech nesmí být opomenuto ani stanovení hladiny vWF (von Willebrandův faktor), který pomůže dif. dg. odlišit von Willebrandovu chorobu a pomůže při stanovení přenašečství u rizikových žen (poměr FVIII a vWF se u většiny přenašeček pohybuje kolem 0,5, u zdravých žen okolo 1,0). Součástí laboratorních vyšetření je DNA analýza genů kódujících faktor VIII resp. IX, které lze využít při stanovení přenašečství i v prenatální diagnostice.

Diferenciální diagnostika

Při průkazu snížené hladiny FVIII je nutné vyloučit von Willebrandovu chorobu, získaný inhibitor FVIII (nesprávně označovaný jako získaná hemofilie) a vzácné kombinace defektů více koagulačních faktorů. S mírným snížením hladiny FVIII se můžeme fyziologicky setkat u osob s krevní skupinou 0.

Terapie

Kauzální léčba hemofilie v současné době neexistuje. Základem léčebných postupů je léčba substituční, jejímž hlavním cílem je časné intravenózní podání chybějícího koagulačního faktoru v dostatečné dávce. Tuto léčbu by měl vždy řídit zkušený hematolog – specialista. Časná substituce, podaná již při prvních známkách krvácení, omezuje jeho rozsah a náklady na léčbu. Obsah faktorů VIII a IX je v plazmě velmi nízký, proto se v dnešní době používají výhradně koncentráty těchto faktorů. Dávkování koncentrátu se odvíjí od tíže hemofilie, tíže a typu krvácení a od hmotnosti pacienta, event. od charakteru operace, ke které je pacient připravován. Pro výpočet potřebné dávky faktoru se vychází z předpokladu, že 1 jednotka faktoru/kg hmotnosti pacienta zvýší plazmatickou hladinu faktoru o 2 % u FVIII a 1 % u FIX. Potřebnou substituční dávku lze též orientačně vypočítat. Dávka FVIII = hmotnost pacienta x požadovaný vzestup hladiny v % x 0,5. Dávka FIX = hmotnost pacienta x požadovaný vzestup hladiny v %. Pro jednotlivé typy krvácení či operací jsou k dispozici podrobná doporučení s udáním cílové hladiny příslušného faktoru, jeho dávkování v U/kg a délky substituce. Při potřebě několikadenní substituce (významné krvácení, operace) se rozlišuje substituční dávka vstupní a udržovací. Interval dávkování se může s délkou substituce prodlužovat (z 6 – 8 hodin na 12 – 24 hodin), delší intervaly platí pro FIX. Jinou možností je i podávání koncentrátů kontinuálně. Pro nemocné s těžkou formou hemofilie jsou používány speciální terapeutické režimy. Preventivní podávání – pravidelné podávání koncentrátů (2 – 3krát týdně 20 – 40 IU/kg) bez ohledu na přítomné krvácení, s cílem udržení hladiny faktoru nad 1 %. Používá se v dětském věku, u dospělých po těžkých úrazech, operacích, při rehabilitaci. Domácí léčba – pacient si sám nebo s pomocí zaškolené osoby aplikuje substituční preparát při prvních známkách krvácení (např. kloubní bolest). Krvácení je tak stavěno již v počátku a potřebná dávka faktoru k jeho zastavení bývá nižší.

Používané substituční preparáty: vyrobené z lidské plazmy pomocí metod zajišťujících virovou inaktivaci (obsahující FVIII – Fanhdi, Immunate, Octanate, FIX – Immunine, Octanine). Rekombinantní technikou vyrobené přípravky jsou bezpečné z hlediska přenosu virové infekce, jsou však nákladnější (FVIII – Recombinate, Advate, FIX – BeneFix, AlphaNine).

Další léčebné prostředky: u lehké formy hemofilie lze použít analog antidiuretického hormonu DDAVP, který vyplavením FVIII ze zásob způsobí krátkodobý až trojnásobný vzestup hladiny. Jako podpůrná léčba jsou používána antifibrinolytika (PAMBA, Exacyl).

Komplikace

Obávanou komplikací je vznik inhibitoru proti FVIII nebo IX, který se vyskytuje u 5–25 % těžkých hemofiliků. Jedná se většinou o alloprotilátky typu IgG, vzniklé v důsledku léčby. Přítomnost inhibitoru se projevuje rezistencí na podávanou substituční léčbu. Léčba krvácivých příhod je v těchto případech velice náročná, vyžaduje podávání tzv. by-passových přípravků (koncentrát protrombinového komplexu FEIBA, rekombinantní faktor VIIa). K eliminaci inhibitoru se používají speciální postupy vedoucí k navození imunotolerance.

Z dalších komplikací připadá v úvahu vznik pseudotumoru (semipermeabilně ohraničený hematom destruující růstem okolní tkáně). Řada starších pacientů léčených v minulosti nedostatečně virově ošetřenými přípravky byla nakažena hepatitidou A nebo B, popř. virem HIV.

Prognóza

V dnešní době lze včasnou a účinnou substituční léčbou předejít většině pozdních následků hemofilie, hlavně kloubně-svalovým změnám. Péče o pacienty s hemofilií vyžaduje multioborový přístup (ortopedie, stomatologie, rehabilitace, psychologie). Při dostupnosti moderních substitučních preparátů a léčebných postupů by průměrná délka života pacienta s hemofilií neměla být významněji zkrácena.


Autor: MUDr. Antonín Hluší


Literatura:
1. Lee G.R. et al.: Wintrobe´s Clinical Hematology, Williams & Wilkins, 10-th edition, 1998
2. Loscalzo J., Schafer A.L.: Thrombosis and Hemorrhage, 3th ed. Philadelphia, Lippincott Williams  Wilkins, 2003
3. Nilsson I.M.: Hemophilia. Pharmacia. Plasma Products. Sweden, 1994

Design and code by webmaster