Detail hesla - Lymfom Hodgkinův

Lymfom Hodgkinův



Slovníková definice
Hodgkinův lymfom patří mezi lymfoproliferativní onemocnění, i když nádorová populace buněk Reedové-Sternbergových nenese lymfocytární znaky. Proto je také ve WHO klasifikaci řazen samostatně.

Plná definice
Epidemiologie

Incidence HL se pohybuje mezi 3–4 na 100 000 obyvatel/rok. Proti většině nádorových onemocnění se odlišuje výrazně nižším věkovým mediánem, který se pohybuje mezi 20.–30. rokem věku. Poté incidence klesá a začíná stoupat až po 50. roku věku. Muži jsou postiženi o něco častěji než ženy, tento poměr je výrazněji vyjádřen v dětském věku.

Etiopatogeneze

Analýzou variabilní oblasti (VAR) genu pro imunoglobulin byly prokázány prakticky u všech studovaných RS buněk somatické mutace, k nimž dochází u B-lymfocytů germinálního centra. To svědčí pro B původ RS buněk. Předpokládá se, že asi 1–2 % RS buněk může být T-lymfocytárního původu. V RS buňkách byla popsána downregulace některých specifických B-buněčných signálních cest a transkripčních faktorů a to vede ke ztrátě B-buněčného fenotypu. Jedním ze základních patogenetických faktorů je konstitutivní aktivita transkripčního faktoru NFкB, u části nemocných byly prokázány mutace v této oblasti. Asi u 40 % nemocných s klasickou formou HL byla prokázána v RS buňkách přítomnost genomu EBV. EBV může transformovat B-lymfocyty, jeden z genů vede k produkci latentního membránového proteinu 1 (LAMP1), který vede k aktivitě NFкB. EBV infekce tak může být dalším mechanismem vedoucím k transformaci směrem k RS buňkám. V RS buňkách byla popsána rovněž řada antiapoptotických mechanismů. RS buňky, které tvoří jen asi 1–2 % z buněčné populace z postižených uzlin, se vyznačují výraznou produkcí řady cytokinů (IL5, IL10, IL13, VEGF), chemokinů (TARC, IP10, CCL28) a komunikují i prostřednictvím receptorů TNF rodiny (CD30, CD40, RANK, TNFα). To vše vede k vytváření specifického mikroprostředí podporujícího růst nádorového klonu a také odpovědného za některé systémové příznaky, paraneoplastické projevy a některé laboratorní nálezy.

Z etiologických faktorů již byla zmíněna EBV infekce, nejčastěji je prokázána u smíšené buněčnosti (60–70 %), nodulární sklerózy (15–30 %). Z dalších je zapotřebí zmínit i HIV infekci, kdy tito nemocní mají vyšší incidenci HL ve srovnání s ostatní populací. HIV pozitivní HL je pozitivní na EBV prakticky ve 100 %. Existuje pravděpodobně i genetická predispozice, zhruba 1 % nemocných s HL má v rodinné historii výskyt HL, u sourozenců existuje 3–7 vyšší riziko výskytu HL ve srovnání s běžnou populací.

Diagnostika a klasifikace

Diagnózu je možné stanovit na základě histologického a imunohistochemického vyšetření odebraného vzorku tkáně. Diagnostickou je přítomnost RS buněk nebo buněk Hodgkinových (H). RS buňky mají typický vzhled s laločnatým jádrem. Tyto buňky jsou typicky CD30 pozitivní, ve většině případů CD15 pozitivní, CD20 negativní (až na výjimky). To platí pro klasický HL. V případě nodulárního Hodgkinova lymfomu s predominancí lymfocytů jsou buňky CD30 a CD15 negativní, naopak CD20 pozitivní. WHO dělí HL na již zmíněný nodulární Hodgkinův lymfom s predominancí lymfocytů a dále na klasický HL, který má čtyři základní skupiny – nodulárně sklerotický typ (tvořící 70 % všech HL), smíšeně buněčný typ (20–25 %), na lymfocyty bohatý klasický HL (5 %) a konečně klasický HL s deplecí lymfocytů (1 %). Nádorová populace HRS buněk činí asi jen 1–2 % ze všech buněk v nádorové tkáni, zbytek je tvořen lymfocyty, eozinofily a dalšími buněčnými elementy.

Klinický obraz

Řada nemocných přichází pro nález zvětšené uzliny, typicky krčních, axilárních a jsou bez systémových příznaků. U některých nemocných se manifestují obtíže způsobené útlakem zvětšenými uzlinami, zejména se jedná o kašel a dušnost při zvětšení mediastinálních a hilových uzlin. Při progredujícím nálezu není raritní ani syndrom horní duté žíly. U dalších nemocných se mohou vyskytnout febrilní špičky, které kolísají a mohou trvat nevysvětleny týdny až měsíce, může se objevit váhový úbytek, noční poty, nevysvětlitelný pruritus. Vzhledem k produkci řady cytokinů může obraz připomínat systémové nebo autoimunitní onemocnění.

Klinické a laboratorní vyšetření

U nemocného nalézáme zvětšené uzliny, typicky na horní polovině těla, zejména krční, axilární a mediastinální. Nejčastější lokalizace ukazuje Obr. 1. Mohou být však zvětšené kdekoli, včetně zvětšení sleziny a jater. Mezi základní vyšetření patří zobrazovací metody RTG srdce a plic, sonografie, ale základním je CT vyšetření. I v případě nepatrného zvětšení uzlin, například do 2 cm, může mít nemocný bouřlivé celkové příznaky. PET vyšetření se začíná stále více uplatňovat vzhledem k prakticky konstantní pozitivitě u HL a může nám dát informace o postižení v lokalizacích, kde nebylo zachyceno pomocí CT. Standardně provádíme trepanobioptické vyšetření kostní dřeně. Vzhledem k možnému postižení kostí provádíme často i scintigrafické vyšetření kostí. Rozsah onemocnění je klasifikován podle Ann Arbor systému, který byl probrán u NHL. Proti NHL je většina nemocných diagnostikována v časných klinických stadiích I a II, jen menšina je diagnostikována v pokročilých stadiích III a IV. V laboratorních nálezech se objevuje vyšší sedimentace, u pokročilých forem je možné v některých případech zaznamenat leukocytózu, lymfopenii, anémii (všechny tyto nálezy jsou při pokročilém onemocnění považovány za negativní prognostický znak), dále v některých případech eozinofilii. S lymfopenií se pojí i dysfunkce T-lymfocytů, zatímco funkce B-lymfocytů je většinou zachována.

Z dalších vyšetření standardně provádíme vyšetření jaterních, ledvinných, kardiálních funkcí a také plicní vyšetření, zejména při plánovaném použití léků s plicní toxicitou. Rovněž je indikováno endokrinologické vyšetření zejména s ohledem na funkci štítné žlázy.

Obr. 1 – Nejčastější lokalizace postižení Hodgkinovým lymfomem (uzliny krční, supraklavikulární, axilární a mediastinální)


Léčba

Hodgkinův lymfom je kurabilní onemocnění, bylo prvým nádorem, u něhož se v historii medicíny po zavedení kombinované chemoterapie v sedmdesátých letech výrazně změnil osud nemocných, a procento vyléčených vzrostlo z 30 % počátkem sedmdesátých let minulého století na 80–90 % v letech devadesátých. HL je radiosenzitivním a chemosenzitivním nádorem. Přestože je většinou diagnostikován v lokalizovaném stadiu, lymfomové buňky byly však i v těchto případech zjištěny v cirkulaci a rovněž výsledky samotné radioterapie nebyly uspokojivé. Stejně jako u NHL se i na HL díváme jako na systémové onemocnění a z tohoto pohledu je základním přístupem systémová léčba ve formě kombinované chemoterapie, kterou v lokalizovaných stadiích doplňujeme radioterapií, v pokročilých stadiích se doplňuje radioterapií pouze v případě přetrvávání rezidua. U lokalizovaných stadií bez přítomnosti rizikových faktorů (sedimentace, počet uzlinových lokalizací, velikost mediastinálního tumoru, extranodální postižení) jsou terapeutickým přístupem 2 cykly ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) a radioterapie 20 Gy na původní lokalizaci tumoru (involved field – IF). U nemocných s lokalizovaným onemocněním, ale s přítomností rizikových faktorů, je indikováno podání u mladších nemocných dvou cyklů eskalované chemoterapie BEACOPP (bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison) následovaných dvěma cykly ABVD a IF RT 20 Gy, u starších nemocných podáváme 4 cykly ABVD a IF RT 30 Gy. U nemocných s pokročilými stadii podáváme u mladších nemocných 4 cykly eskalovaného režimu BEACOPP a v případě dosažení kompletní remise po těchto cyklech dokončujeme léčbu 4 cykly tzv. základního režimu BEACOPP s nižší intenzitou. U starších nemocných nad 60 let indikujeme 8 cyklů režimu ABVD. Radioterapie doplňujeme na rezidua. U nemocných s kontraindikací použití antracyklinových antibiotik (adriamycin) volíme většinou režim COPP (cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison). V případě relapsu volíme většinou záchranný režim založený na platinových derivátech (DHAP – cisplatina, methylprednisolon, cytosin-arabinosid, ICE – ifosfamid, carboplatina, etoposid) a nemocné indikujeme k vysokodávkované terapii s autologní transplantací. U nemocných, u nichž selhal tento postup, je možné zvážit i allogenní transplantaci krvetvorných buněk. Z dalších léků, které se již uplatňují nebo testují, je nutné zmínit gemcitabin a v klinických testech je everolimus, lenalidomid a rovněž antiCD30 protilátka.

Prognóza

Uvedenou strategií lze dosáhnout vyléčení téměř u 95 % nemocných s lokalizovaným onemocněním a nad 80 % u nemocných s pokročilým onemocněním. U HL se jako u prvého nádoru v historii vzhledem k velmi úspěšné léčbě ukázaly dlouhodobé nežádoucí účinky protinádorové terapie. Mezi ně patří zejména výskyt sekundárních tumorů, kde kumulativní incidence dosahuje v 10 letech až 30 %. To však platí zejména pro historicky používané režimy, které byly založeny na mustargenu a rozsáhlých ozařovacích polích. Zda režimy používané v posledních 10–15 letech sníží tento výskyt, je zapotřebí počkat. Z dalších dlouhodobých nežádoucích účinků musíme zmínit kardiomyopatii, plicní toxicitu, endokrinologické poruchy, zejména hypotyreózu, poruchy gonadálních funkcí, u intenzivních režimů výrazně snížený reprodukční potenciál. Z těchto důvodů probíhají další studie se snahou snížit intenzitu léčby, vhodným nástrojem se proto zdá časné použití PET vyšetření, které je schopno v průběhu onemocnění detekovat dosažení remise a tak vytvořit předpoklady pro redukci další léčby. Tyto postupy je však možné v současnosti použít jen v klinických studiích. Další možností, jak snížit rizika a dopady nežádoucích účinků, je např. v případě reprodukčních funkcí kryokonzervace spermatu u mužů a stimulovaných ovocytů u žen, dále je to velmi pečlivé sledování nemocných v dlouhodobém horizontu.

Převzato z

Češka R. et kol.
Interna. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: prof. MUDr. Richard Češka, CSc. a kolektiv autorů



Přiložené soubory
Design and code by webmaster