Detail hesla - Leukémie myeloidní akutní

Leukémie myeloidní akutní



Slovníková definice
Heterogenní skupina hematologických neoplazií charakterizovaná klonální proliferací nádorově transformovaných myeloidních blastů s útlumem jejich vyzrávání a apoptózy. Blasty se hromadí v kostní dřeni, krvi a krvetvorných orgánech, kde dochází k potlačení normální krvetvorby.

Plná definice
Epidemiologie

AML je nejčastějším typem akutní leukemie u dospělých pacientů. Její incidence je nejvyšší v západním světě a typicky narůstá s věkem. Zatímco v 50. letech je incidence 3,5/10 000 obyvatel, v 70. letech již dosahuje 15/100 000 a v 80. letech dokonce 22/100 000. Medián věku při diagnóze je 65 let. Exponenciální růst incidence po 50. roce života jde na vrub vyššího výskytu AML s myelodysplastickými změnami, zatímco incidence de novo AML zůstává ve všech věkových kategorií přibližně stejná (Obr. 1). Tato skutečnost se odráží i v horší prognóze AML starších nemocných.

Obr. 1 – Grafické znázornění incidence de novo AML (DN-AML) a AML s myelodysplastickými rysy (MD-AML) v závislosti na věku. Nárůst incidence MD-AML kopíruje rostoucí výskyt myelodysplastického syndromu (MDS) ve vyšších věkových skupinách. Pro názornost zanesena populační křivka obyvatelstva USA



Etiopatogeneze

Bylo popsáno několik rizikových faktorů pro rozvoj AML. Patří k nim věk, přítomnost předchozího hematologického onemocnění (zejména myelodysplastického syndromu a myeloproliferativních chorob), genetické odchylky (zejména Downův syndrom), některé viry, fyzikální a chemická agens (benzen, pesticidy, cigaretový kouř), expozice záření a předchozí chemoterapie. WHO klasifikace zavádí jako samostatnou jednotku tzv. postterapeutické AML (t-AML), které se vyvíjejí zpravidla 5–10 let po léčbě alkylačními látkami (cyklofosfamid, bu¬sulfan, cisplatina) a zářením, nebo 1–5 let po léčbě inhibitory topoisomerázy II (etoposid).

Klinický obraz

Klinické projevy AML jsou nespecifické a bývají odvozeny od cytopenie jednotlivých řad a případné leukemické infiltrace jiných orgánů. Diagnózu zpravidla předcházejí chřipkové příznaky, pro které pacienti podstupují nezřídka opakovanou antibiotickou léčbu. Méně časté jsou bolesti skeletu (dlouhých kostí, sterna). Na rozvíjející se anemický syndrom upozorní nejčastěji únava a snížený fyzický výkon. Trombocytopenie často vede k výsevu petechií, ekchymóz, snadné tvorbě modřin, epistaxi, krvácení po ústní hygieně, hematurii. Neutropenie podmiňuje vyšší pohotovost k oportunním infekcím, časté jsou tonsilitidy, mesotitidy, pneumonie, infekce urogenitálního traktu, tlustého střeva a kůže. Hyperleukocytóza nad 50 000 x 109/l může vést k manifestaci syndromu leukostázy, který se projevuje dušností, někdy až respirační insuficiencí, pravidelně i CNS symptomatologií (bolesti hlavy, zmatenost, poruchy vizu). Často, zejména u AML s monocytární komponentou (M4 a M5 dle FAB klasifikace), pozorujeme leukemickou infiltraci kůže, gingiv a mening (může být symptomatická, nebo se projevit například periferní parézou hlavových nervů). Lymfadenopatie ani masivní splenomegalie do obrazu AML nepatří. Při nálezu velké splenomegalie při diagnóze AML je třeba zvažovat sekundární etiologii, nejčastěji progresi z CML (tzv. blastický zvrat) nebo idiopatické myelofibrózy.

Diagnostika

Stanovení diagnózy AML vyžaduje úzkou spolupráci klinika s řadou laboratorních pracovníků. Nález v periferní krvi (leukocytóza s vyplavováním blastů, méně často cytopenie) vede k indikaci vyšetření kostní dřeně. Pro diagnózu akutních leukemií je dostačující vyšetření aspirátu kostní dřeně, tedy nejčastěji provedení sternální punkce. Kostní dřeň je zpravidla hypercelulární s výrazně zmoženou granulopoézou tvořenou majoritní populací uniformních leukemických blastů, které čítají alespoň 20 % jaderné populace dřeně. Pro tyto buňky je typické kulaté či oválné jádro s velmi jemným (transkripčně aktivním) chromatinem, se zřetelným jedním nebo více jadérky, v bazofilní cytoplazmě bývají přítomna azurofilní granula a tzv. Auerovy tyče, které jsou pro AML patognomonické (Obr. 1). Cytochemické vyšetření umožní určit příslušnost blastů k myeloidní linii (blasty u AML jsou pozitivní v průkazu myeloperoxidázy). Aspirát kostní dřeně je dále vyšetřován průtokovou cytometrií (tzv. imunofenotypizační vyšetření umožňující podrobnější klasifikaci AML a určení specifického fenotypu ke sledování minimální reziduální nemoci po dosažení remise), cytogeneticky (hodnocení početních a strukturálních chromozomových odchylek; má prognostický význam) a molekulárně geneticky (screening nejčastěji se vyskytujících fúzních genů; mají význam pro určení prognózy i ke sledování minimální reziduální nemoci a časného určení relapsu). Za přítomnosti neurologických příznaků a u všech pacientů s hyperleukocytární AML a AML s monocytární komponentou je indikována lumbální punkce k vyloučení leukemické infiltrace mening.

Obr. 1 – Nátěr aspirátu kostní dřeně u pacientky s akutní myeloidní leukemií, panoptické barvení, zvětšení 1 000×: v horní polovině tři myeloidní blasty, jeden s vícečetnými Auerovými tyčemi, rozpadající se blast s vícečetnými Auerovými tyčemi, dále dva lymfocyty, jeden erytroblast



Klasifikace

Klasifikace AML je velmi složitá. Didakticky nejjednodušší je dělení na de novo AML a AML s myelodysplastickými změnami. Toto dělení jasně vyčleňuje skupinu AML vznikající v chronicky poškozené kostní dřeni, nejčastěji na bázi myelodysplastického syndromu. Tyto leukemie kumulují další rizikové faktory (vyšší věk, přítomnost rizikových změn v karyotypu) a vyznačují se špatnou prognózou, což má praktický dopad na volbu léčebných postupů.
V praxi se paralelně používají dva klasifikační systémy. První představuje konsenzus francouzských, amerických a britských odborníků z roku 1976 (FAB) a je založen na morfologickém a cytochemickém hodnocení blastů (Tab. 1). WHO klasifikace zohledňuje kromě morfologie i klinická a imunofenotypizační kritéria a současně i nejnovější poznatky na poli genetiky (Tab. 2). Je značně nepřehledná, ale odráží rozdílnou leukemogenézu jednotlivých typů AML, což se odráží i v odlišném terapeutickém přístupu i prognóze. Zvláštní pozornost zasluhuje skupina AML s rekurentními genetickými abnormalitami, především proto, že zahrnuje tři typy AML s nejlepší prognózou: akutní promyelocytární leukemii s t(15;17) a AML s translokacemi zasahují geny pro podjednotky jaderného vazebného faktoru (CBF, core binding factor), který je jedním z transkripčních faktorů pro geny hrající klíčovou roli v hematopoéze. Jsou to translokace t(8;21) a inv(16) či t(16;16). Fúze zahrnující MLL gen jsou naopak nositeli horší prognózy. Pro stanovení diagnózy AML s rekurentními genetickými abnormalitami je dostačující záchyt příslušné fúze, dosažení arbitrárně stanovené hodnoty 20 % blastů v kostní dřeni není podmínkou.

Tab. 1 – FAB klasifikace AML

M0    AML s minimální myeloidní diferenciací
M1    AML bez vyzrávání
M2    AML s vyzráváním
M3    akutní promyelocytární leukémie (APL)
M3v    variantní forma APL (s atypickou morfologií leukemických promyelocytů)
M4    akutní myelomonocytární leukémie
M5    akutní monoblastická a monocytární leukémie
M5a    akutní monoblastická leukémie
M5b    akutní monocytární leukémie
M6    akutní erytroleukémie
M7    akutní megakaryoblastická leukémie

Tab. 2 – Klasifikace AML dle WHO (2008) – zjednodušený přehled

AML s rekurentními genetickými abnormalitami
AML s translokací t(8;21), přítomen fúzní gen RUNX1–ETO
AML s inverzí chromosomu 16 nebo translokací t(16;16), přítomen fúzní gen CBFβ–MYH11
akutní promyelocytární leukémie, tj. AML s translokací t(15;17), přítomen fúzní gen PML–RARα
AML s translokací t(9;11), fúze zahrnuje gen MLL
AML s myelodysplatickými změnami
Postterapeutické AML
AML blíže nespecifikované
AML s minimální diferenciací
AML bez vyzrávání
AML s vyzráváním
akutní myelomonocytární leukémie
akutní monoblastická a monocytární leukémie
akutní erytroleukémie
akutní megakaryoblastická leukémie
akutní basofilní leukémie
akutní panmyelóza s myelofibrózou
Myeloidní sarkom
Myeloproliferativní onemocnění související s Downovým syndromem
Neoplasma z blastických plasmocytoidních dendritických buněk

Léčba

Zahájení léčby vždy předchází rozhodnutí, zda pacienta budeme léčit s kurativním nebo paliativním záměrem. Zvažujeme jak charakteristiky vlastní leukemie, tak celkový stav pacienta, jeho věk, performance status, komorbidity a po řádném poučení i jeho osobní preference. U hyperleukocytárních forem je léčbě předřazena série leukodeplečních výkonů s cílem dosáhnout počtu leukocytů < 50 000 x 109/l, která má za cíl snížit riziko rozvoje syndromu nádorového rozpadu. Kurativní léčba je zahájena indukční chemoterapií, jejímž zlatým standardem je již přes 30 let kombinace antracyklinu a cytarabinu (režim „3+7“). Remise je dosaženo, pokud je diferenciální rozpočet myeloidních prekurzorů v kostní dřeni po reparaci periferního krevního obrazu normální a není zachycen leukemický klon. Při neúspěchu indukční léčby je bezprostředně navázáno intenzivnějším záchranným cyklem („salvage“), např. Fla-Ida (fludarabin, idarubicin, cytarabin), HAM (cytarabin, mitoxantron). Po dosažení remise následuje udržovací (konsolidační) léčba, jejíž složení se liší v jednotlivých prognostických skupinách. U pacientů s nízkým rizikem (AML s translokacemi zahrnujícími geny pro jaderný vazebný faktor) jsou indikovány 3–4 cykly vysokodávkovaného cytarabinu. Pacienti s vysokým rizikem (AML s myelodysplastickými změnami, postterapeutické AML, AML s přestavbou MLL genu, AML s rizikovými cytogenetickými odchylkami a komplexními změnami karyotypu, AML rezistentní na indukční léčbu) jsou po jednom konsolidačním cyklu směrováni k allogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk. Transplantace využívá kombinace vysokodávkované chemoterapie (zpravidla myeloablativní) v rámci přípravného režimu a v ideálním případě navozené imunologicky podmíněné reakce štěpu proti leukemii. Ostatní pacienti spadají do skupiny AML se středním rizikem, k transplantaci jsou indikováni jen tehdy, mají-li HLA shodného sourozence. Léčebné výsledky v posledně jmenované skupině jsou značně heterogenní. V současnosti je proto do klinické praxe zaváděna řada nových genetických markerů (FLT3, NPM1, CEBPA, BAALC a další), které tuto skupinu dále prognosticky stratifikují.

Starší pacienty neúnosné pro vysokodávkovanou léčbu se snažíme zařadit do některé z klinických studií nabízejících nové léčebné látky. Příkladem studiové léčby je podávání hypometylačních látek (decitabin, azacytidin) indikovaných ve skupině AML s myelodysplastickými změnami. Paliativní terapie sestává z nízkých dávek cytarabinu, cytoredukční léčby hydroxyureou a komplexní podpůrné péče.

Léčba relapsu spočívá v podání vysokodávkované chemoterapie a allogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk v 2. kompletní remisi, je-li jí dosaženo. Ne všichni pacienti jsou však k takto intenzivní terapii únosní. Zvláště zde je třeba pečlivě a individuálně zvažovat rizika intenzivního postupu a případně doporučit tzv. nejlepší podpůrnou léčbu.

Prognóza

Prognóza pacientů s AML se odvíjí od přítomnosti rizikových faktorů. Obecně lze konstatovat, že remise dosáhne až 80 % pacientů mladších 55–60 let, ve starších věkových skupinách jen asi polovina pacientů. Celkové přežití se u mladších pacientů pohybuje kolem 30 %, u starších maximálně 15 %. Po provedení allogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk přežívá po 3 letech více než 50 % pacientů.

Převzato z

Češka R. et kol.
Interna. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz 

Autor: Redakce



Přiložené soubory
Design and code by webmaster