Detail hesla - Onemocnění lymfoproliferativní nádorová

Onemocnění lymfoproliferativní nádorová



Slovníková definice
Nádorová lymfoproliferativní onemocnění jsou nádory vycházející z lymfocytů. Tyto nádory tvoří velkou heterogenní skupinu, která zahrnuje jak leukemie (akutní lymfoblastovou, chronické lymfatické leukemie), tak lymfomy a mnohočetný myelom. Podle WHO klasifikace je dělíme na lymfoproliferace vycházející z B nebo T-lymfocytů (případně z NK buněk) a podle stupně zralosti výchozí buňky na prekurzorové a periferní.

Plná definice
Patogeneze

Imunitní systém se skládá z B a T-lymfocytů. NK buňky jsou z tohoto pohledu řazeny do stejné skupiny jako T-lymfocyty. Nádory vznikají na různém stavu diferenciace lymfocytů a v různých lymfatických orgánech – primárních (centrálních: kostní dřeň a thymus) a periferních (sekundárních: mízní uzliny, slezina a MALT – mucosis associated lymphoid tissue).

Lymfoproliferativní nádory mohou vzniknout na jakémkoli vývojovém stupni lymfocytů. Pro lepší pochopení klasifikace je dobré si uvědomit, že v centrálních lymfatických orgánech jsou prekurzorové buňky, v kostní dření B a T-lymfocyty, v thymu T-lymfocyty. B na tomto stupni prodělávají náhodnou přestavbu VDJ oblasti genu pro imunoglobuliny, dochází k produkci IgM a případně IgD. Lymfocyty jsou pak jako „naivní“ vypuzeny do oběhu mezi periferní lymfatické orgány. Většina těchto buněk má charakter malých lymfocytů, které jsou často CD5+ a lze je nalézt v primárních folikulech a také v plášťové zóně sekundárních folikulů.

Zásadním momentem pro další vývoj B-lymfocytů je setkání s antigenem. To podle současných představ probíhá klasickou cestou za spoluúčasti antigen prezentujících buněk v zárodečném centru sekundárního folikulu. Zde dochází k somatické mutaci v oblasti genu pro těžké řetězce imunoglobulinů (IgVH). Tato mutace vede v případě své úspěšnosti k hyperafinní vazbě receptoru a antigenu, B-lymfocyt se pak vyvíjí buď v paměťovou, nebo plazmatickou buňku, tyto buňky pak nesou somatickou mutaci v oblasti IgVH. V případě neúspěšné mutace a nevytvoření hyperafinní vazby B-lymfocyt zaniká indukcí apoptózy. Druhou alternativní cestou je vytvoření hyperafinní vazby mimo zárodečné centrum a bez nutnosti spoluúčasti antigen prezentujících buněk. Takto vzniklé paměťové a plazmatické buňky nemusí obsahovat somatickou IgVH mutaci. Prekurzory T-lymfocytů osídlují kostní dřeň a procházejí dalším vývojem v tymu. Kortikální T-lymfocyty mají nezralý fenotyp a jsou v časných stadiích negativní jak pro CD4, tak CD8. Medulární tymocyty mají zralejší fenotyp podobný zralým T-lymfocytům v periferních lymfatických orgánech, obvykle exprimují buď CD4, nebo CD8, CD3, CD5, CD7. Podle struktury T receptoru se rozlišují dvě skupiny tymocytů – αβ a γδ. NK buňky obvykle neexprimují CD3, jsou CD16, CD56 pozitivní.

Vývoj B a T-lymfocytů a nádory vycházející z různých fází vývoje těchto buněk jsou znázorněny na Obr. 1. Stejně jako další nádory je řada z nich spojena s nenáhodnými translokacemi, které u B lymfoproliferací velmi často postihují 14. chromozom, oblast, kde jsou geny pro těžké řetězce imunoglobulinů. Nejtypičtějšími jsou t(14;18) vyskytující se až u 90 % případů folikulárního lymfomu a u části difuzních velkobuněčných lymfomů (FL), t(11;14), která je patognomická pro lymfom z plášťových buněk (MCL); pro mnohočetný myelom (MM) to jsou změny postihující rovněž lokus 14q32, které se vyskytují až u 75 % případů MM. U chronické lymfatické leukemie (CLL) jsou nejčastějšími chromozomálními aberacemi del 13q- v oblasti RB1 genu, trizomie 12. chromozomu, následovaná dalšími. Některé změny sehrávají klíčovou roli v patogenezi, sem můžeme například řadit t(14;18), která zahrnuje translokaci genu pro bcl-2 s antiapoptotickým účinkem vyvolávající jeho nadměrnou expresi a tímto způsobem únik z apoptózy. Mezi další patří například t(11;14) vyvolávající nadměrnou expresi bcl-1 vedoucí k overexpresi cyklinu D1 uvádějícího buňku do cyklu, tato změna je typická pro MCL. Řada genetických změn však nesehrává primární roli, ale jsou změnami sekundárními vzniklými v průběhu klonálního vývoje. Sem můžeme řadit například i prognosticky nepříznivou deleci 17p. V posledních letech se pozornost začíná zaměřovat i na mikroprostředí, které, jak se zdá, hraje zásadní roli při vzniku řady lymfomů, při jejich rozvoji. Jedná se zejména o interakce se stromatem, dalšími elementy imunitního systému a makrofágy. Byl popsán i možný podíl zvýšené angiogeneze při vzniku některých tumorů (myelom, difuzní velkobuněčný lymfom).

Obr. 1 A – Schéma vývoje B-lymfocytu a příslušná lymfoproliferativní onemocnění


B-ALL/LL – B akutní lymfoblastová leukemie – lymfoblastový lymfom, MCL – lymfom z plášťových buněk, DLBCL – difuzní velkobuněčný lymfom, Burkit – Burkittův lymfom, FL – folikulární lymfom, HL – Hodgkinův lymfom, MZL – lymfomy z marginální zóny, CLL/SLL – chronická lymfatická leukemie – malobuněčný lymfom, LPL – lymfoplazmatický lymfom

Obr. 1 B – Schéma vývoje T-lymfocytu a příslušná lymfoproliferativní onemocnění


T-ALL/LL – T akutní lymfoblastová leukemie/lymfoblastový lymfom, FDC folikulární dendritická buňka, TFH – T pomocný lymfocyt
(Upraveno podle: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC; 2008)

Epidemiologie

Lymfoproliferativní nádory, nejčastější skupina hematologických malignit, je odhadována v ČR na více než 25 nových případů na 100 000 obyvatel a rok. Nejvyšší je incidence non-Hodgkinových lymfomů s 15 novými případy, následována chronickou lymfatickou leukemií se 4–5 případy, mnohočetným myelomem se 3–4 případy na rok, Hodgkinovým lymfomem s 3 případy. Incidence ve světě se liší podle regionu. Zatímco u kavkazské populace je více než 90 % případů tvořeno lymfoproliferacemi vycházejícími z B-lymfocytů, v Asii je podíl nemocných s T lymfoproliferacemi výrazně vyšší. Z dat v USA je patrné, že existuje rovněž rozdíl v incidenci mezi populací kavkazskou a Afroameričany. U některých lymfoproliferací je poměr mezi muži a ženami vyrovnaný, u řady z nich (chronická lymfatická leukemie, některé typy lymfomů, myelom) je popisována převaha mužů.

Klasifikace

Základem je v současné době používaná klasifikace, kterou datujeme do poloviny devadesátých let, kdy byla publikována tzv. REAL klasifikace (Revised European and American Lymphoma Classification), která se stala základem pro WHO klasifikaci publikovanou v roce 2001 a posléze v revidované formě v roce 2008. Tato klasifikace dělí lymfoproliferace do dvou skupin na lymfoproliferace vycházející z B a z T-lymfocytů. Každou tuto skupinu dělí na lymfoproliferace prekurzorové vycházející z prekurzorových buněk a lymfoproliferace periferní vycházející z periferních lymfocytů. Zvláštní kategorií zůstává Hodgkinův lymfom, který je charakterizován nádorovou populací buněk Reedové-Sternberga, které jsou početně v celém nádoru zastoupeny velmi málo, tvoří asi 1–2 % buněk v celém postiženém nádoru, a neexprimují žádné znaky typické pro lymfoidní řadu, přestože je dnes obecně přijímáno, že vycházejí z B-lymfocytů. Přehled nádorů vycházející z lymfoidní řady v rámci WHO klasifikace je v Tab. 1.

Tab. 1 – WHO klasifikace lymfoproliferativních onemocnění

Prekurzorové B lymfoproliferace:
- B lymfoblastová leukémie/lymfoblastový lymfom (B-ALL/LL)
  * bliže nespecifikovaný
  * s nenáhodnými genetickými změnami

Prekurzorové T lymfoproliferace:
- T lymfoblastová leukémie/lymfoblastový lymfom (T-ALL/LL)

Periferní B lymfoproliferace:
- Chronická lymfatická leukémie/malobuněčný lymfom (CLL/SLL)
- B-prolymfocytární leukémie (B-PLL)
- Leukémie z vlasatých buněk (HCL)
- lymfoplasmocytický lymfom (LPL)
- lymfom z plášťových buněk (MCL)
- difúzní velkobuněčný lymfom z B lymfocytů (DLBCL)
  * blíže nespecifikovaný
  * DLBCL bohatý na T lymfocyty
  * primární DLBCL CNS
  * primárně kožní DLBCL – postihující nohu
  * EBV pozitivní DLBCL starších lidí
- Další lymfomy z velkých B lymfocytů
  * primárně mediastinální velkobuněčný B lymfom (PMBCL)
  * intravaskulární velkobuněčný B lymfom
  * DLBCL spojený s chronickým zánětem
  * lymfomatoidní granulomatosa
  * velkobuněčný B lymfom vycházející s HHV-8 spojenou Castlemannovou chorobou
  * Lymfom primárně z výpotků
- Burkittův lymfom (BL)
- Folikulární lymfom (FL)
- Primární kožní folikulární lymfom
- Plasmablastický lymfom
- Lymfom z marginální zóny splenický (SMZL)
- Extranodální lymfom z marginální zóny MALT tkáně  (MZL MALT)
- Lymfom z marginální zóny nodální
- Nezařazený B lymfom s rysy DLBCL i BL
- Nezařazený B lymfom s rysy DLBCL i HL
- Nádory z plasmatických buněk (mnohočetný myelom)
- Choroba těžkých řetězců

Periferní T lymfoproliferace:
- T-prolymfocytární leukémie (T-PLL)
- T-velkobuněčná granulární leukémie (T-LGL)
- Agresivní NK leukémie
- EBV pozitivní T-buněčné lymfoproliferace dětského věku
- T-leukémie/lymfom dospělých (ATLL)
- Extranodální NK/T lymfom, nazální typ
- T-lymfom spojený s enteropatií
- Hepato-splenícký γδ T lymfom
- T lymfom podobný podkožní panikulitis
- Mycosis fungoides
- Sezaryho syndrom
- Primární kožní CD30 pozitivní T-lymfom
- Primární kožní γδ T lymfom
- Periferní T lymfom blíže nespecifikovaný (PTL NOS)
- Angioimunoblastický T lymfom
- Anaplastický velkobuněčný lymfom ALK pozitivní (ALCL ALK+)
- Anaplastický velkobuněčný lymfom ALK negativní (ALCL ALK-)

Hodgkinův lymfom (HL)
- Nodulární lymfocytárně predominantní HL
- Klasický Hodgkinův lymfom
* HL typu nodulární sklerózy
* HL smíšeně buněčný
* HL bohatý na lymfocyty
* HL chudý na lymfocyty

Lymfoproliferativní nádory spojené s imunodeficiencí  (LPD)
- Lymfoproliferativní nádory spojené s primární imunodeficiencí
- Lymfomy spojené s HIV infekcí
- Posttransplantační lymfoproliferace
- Ostatní iatrogenní lymfoproliferace psojené s imunodeficiencí

Klasifikace je založena na morfologickém obraze, ať již histologickém vyšetření u lymfomů, nebo cytologickém v případě leukemií. Zásadní je využití imunofenotypizace, ve formě imunohistochemie při bioptickém vyšetření hematopatologem nebo průtokové cytometrie v případě vyšetření periferní krve a buněčných suspenzí z kostní dřeně nebo dalších tkání. Dalším zásadním vyšetřením jsou v řadě případů cytogenetické nebo molekulárně biologické metody. Současná klasifikace zahrnuje všechny jednotky, tedy jak leukemie, lymfomy, myelom i některé vzácnější jednotky. Vzhledem k patogenezi, povaze nádorových buněk je v některých případech obtížné vést hranici mezi leukemií a lymfomem. Platí to zejména pro akutní lymfoblastovou leukemii a lymfoblastový lymfom, pro chronickou lymfatickou leukemii a lymfom z malých lymfocytů. WHO klasifikace je považuje za jednu jednotku, která nabírá rozdílného klinického vyjádření. V jednom případě jsou dominantním místem postižení kostní dřeň a jednotka se manifestuje leukemizací, v druhém případě jsou dominantním místem postižení uzliny nebo další extranodální lokalizace a leukemizace se může objevit v průběhu choroby nebo vůbec. WHO klasifikace rovněž již nedělí lymfomy na skupinu nízce maligní, vysoce maligní, jak to dělaly klasifikace dřívější, nicméně se některé chovají indolentně, například folikulární lymfom, lymfomy z marginální zóny a jiné mají agresivní průběh, například lymfoblastový lymfom. V dalším členění kapitoly se přidržíme rozdělení na lymfomy, leukemie, myelom a některé další méně časté jednotky.

Převzato z

Češka R. et kol.
Interna. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: prof. MUDr. Richard Češka, CSc. a kolektiv autorů



Přiložené soubory
Design and code by webmaster