Detail hesla - Lymfomy z periferních B-lymfoproliferací

Lymfomy z periferních B-lymfoproliferací



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Difuzní velkobuněčný lymfom B-řady (DLBCL)

Jedná se o nejčastější typ lymfomu tvořící asi 30–40 % všech lymfomů, v ČR zhruba 45 % lymfomů. Jedná se o heterogenní skupinu lymfomů vycházejících z B-lymfocytů (CD20 pozitivní, CD3 negativní), které jsou do jedné skupiny zahrnuty zejména z důvodu nemožnosti reprodukovatelně odlišit jednotlivé typy běžnými histologickými a imunohistochemickými technikami. Patogeneticky na základě genové exprese jsme schopni rozdělit skupinu DLBCL do dvou základních podskupin. DLBCL vycházející z buněk zárodečného centra – GCB (germinal center B-cell) a skupinu non-GCB, která zahrnuje zejména DLBCL vycházející z aktivovaných B-lymfocytů (ABC – activated B-cell). Zatímco v prvé skupině je často zachycena translokace t(14;18), ve druhé se zdá, že klíčovým mechanismem jsou změny zahrnující bcl-6 gen a aktivace NFкB. Věkový medián při diagnóze se pohybuje kolem 60 let u více než poloviny je nalézáno extranodální postižení, postižení kostní dřeně se vyskytuje zhruba u 15 % nemocných a více než polovina nemocných má při diagnóze vyšší hodnotu LDH. Prognózu hodnotíme podle mezinárodního prognostického indexu (IPI), který zahrnuje: klinické stadium (časné I, II proti pokročilému III, IV), performance status dle WHO (0–1 proti 2 a více), hladinu LDH (normální vs vyšší než norma), věk (hranice 60 let) a počet extranodálních lokalizací (0–1 vs 2 a více). V době před zavedením rituximabu byl medián přežití v pěti letech zhruba 50 %, nyní se pětileté přežití pohybuje mezi 60 a 70 %, s tím, že prognosticky příznivé formy mají šanci na vyléčení až 90 %. Nejvyšší riziko selhání terapie je v prvých dvou až třech letech, pak výrazně klesá. Jedná se tedy o potenciálně kurabilní onemocnění, které však má relativně agresivní průběh. DLBCL je považován za 18-FDG avidní, a proto se použití PET před zahájením léčby a hlavně při hodnocení odpovědi považuje za standardní.

Základním léčebným přístupem je kombinovaná imunochemoterapie (Rituximab + CHOP) v počtu alespoň 6 cyklů chemoterapie a 8 cyklů imunoterapie. U mladších nemocných s vyšším rizikem dle IPI lze doporučit intenzivnější přístup, který může zahrnovat tzv. dose-denzní princip (zkrácení intervalu mezi cykly z 21 na 14 dní), intenzifikaci režimu (zvýšení dávek cytostatik v CHOP režimu, pak hovoříme o maxiCHOP nebo megaCHOP) a použití vysokodávkované terapie s ASCT. Optimální je však zařadit tyto nemocné do klinických studií, neboť význam modifikací chemoterapie stále není jednoznačně prokázán. V případě relapsu je u nemocných, kteří jsou toho schopni, indikována záchranná chemoterapie (založená na platinových cytostaticích) spolu s rituximabem, u nemocných s odpovědí a schopných další intenzifikace je indikována HDT s ASCT. Zlepšení přežití mladších nemocných s DLBCL v ČR po zavedení imunochemoterapie proti samotné chemoterapii ukazuje Obr. 1.

Obr. 1 – Zlepšení přežití u nemocných mladších 60 let v České republice léčených chemoterapií s rituximabem (R-chemo) proti nemocným léčeným jen chemoterapií (chemo)



Zvláštními jednotkami jsou primárně mediastinální B-buněčný lymfom (MBCL), který tvoří asi 2–4 % všech lymfomů. Geneticky i klinicky je blízký Hodgkinovu lymfomu. Postihuje mladší nemocné s věkovým mediánem kolem 35 roku věku, s primární lokalizací v mediastinu, často postihuje pleuru, perikard. Při správně vedené intenzivnější imunochemoterapii s případnou radioterapií je prognóza dobrá. Asi 1 % ze všech lymfomů tvoří primární velkobuněčný lymfom CNS. Manifestuje se neurologickou symptomatologií a diagnostický proces trvá často neúměrně dlouho, přičemž chirurgická resekce sama o sobě vůbec nezlepšuje osud nemocných. Při rychlé diagnostice založené nejlépe na stereotaktické biopsii, intenzivní léčbě zahrnující vysokodávkovaný metotrexát, cytosin-arabinosid, a na radioterapii jsou výsledky léčby zejména u mladších nemocných příznivé, kdy dlouhodobě přežívá 50 % nemocných, ale i u starších nemocných lze dosáhnout dlouhodobých remisí a velmi dobré kvality života. Problémem je toxicita radioterapie. Zkouší se režimy včetně vysokodávkované terapie s transplantací krvetvorných buněk, případně s omezením radioterapie.

Další skupiny DLBCL definované ať již lokalizačně (kožní DLBCL vyskytující se na noze, intravaskulární velkobuněčný lymfom, B-lymfom primárně se vyskytující ve výpotcích), nebo etiologicky (s EBV spojený DLBCL starších nemocných, DLBCL spojený s chronickými infekcemi) jsou vzácnějšími jednotkami často spojenými se špatnou prognózu.

Folikulární lymfom (FL)

Jedná se o druhý nejčastější typ lymfomu, tvořící zhruba 20–25 %, v ČR zhruba 19 % všech lymfomů. Vychází z B-lymfocytů (CD20 pozitivní) a je pro něj charakteristická přítomnost translokace t(14;18) zahrnující gen pro bcl-2, který je zahrnut do regulace apoptózy. Imunofenotypizačně je lymfom charakterizován jako CD20+, obvykle i CD10+. Při diagnóze je většina nemocných v pokročilém klinickém stadiu (zhruba polovina nemocných má postižení kostní dřeně), věkový medián je kolem 60 let a zhruba 1/3 nemocných má vyšší hladinu LDH. Prognózu můžeme hodnotit podle mezinárodního indexu pro folikulární lymfomy (FLIPI), který zahrnuje věk, klinické stadium, hladinu hemoglobinu, počet uzlinových lokalizací a LDH. Průběh je souhrnně charakterizován jako pozvolný, s opakovanými relapsy bez vytvoření plateau na křivce přežití bez známek relapsu, která by signalizovala vyléčení. Pouze u nemocných s přísně prokázaným lokálním onemocněním – jedna uzlina, jedna skupina uzlin – volíme lokální radioterapii. Tito nemocní, kterých je ale velmi málo, celkově méně než 10 % všech pacientů, mají velkou šanci na vyléčení bez relapsu onemocnění. V současné době přidáváme k radioterapii monoterapii rituximabem v několika infuzích. U pokročilých fází onemocnění kolísá léčebný přístup v závislosti na prognostických faktorech od přístupu „watch and wait“ pro nemocné bez obtíží a bez velké nádorové masy až po zahájení systémové léčby u nemocných s větší nádorovou masou či obtížemi. U nemocných s pokročilým onemocněním, kteří jsou indikováni k léčbě, je standardem kombinovaná imunochemoterapie (R + COP, R + CHOP). V současné době bylo prokázáno, že tato volba významně prodlužuje život nemocných, a ukazuje se, že bezpříznakové období lze významně prodloužit udržovací terapií rituximabem jednou za dva měsíce po dobu dvou let. U nemocných, u nichž došlo k relapsu, je vždy důležité provést histologickou revizi, z důvodu možné transformace v době relapsu do agresivnější formy lymfomu například DLBCL. Terapeuticky se nabízí široká škála od observace přes samotnou imunoterapii (rituximab), radioimunoterapii (ibritumomab tiuxetan s 90Ytriem) po kombinovanou imunochemoterapii (může se jednat o řadu režimů založených i na purinových analozích, platinových derivátech). U nemocných, kteří jsou schopni intenzivnější léčby, je možné zvážit vysokodávkovanou transplantaci se záchranným podáním krvetvorných buněk (ASCT), nebo i allogenní transplantaci využívající GVL efekt. U nemocných, kteří dosáhli odpovědi (nejméně parciální remise), je indikována udržovací terapie rituximabem, neboť vede k signifikantnímu prodloužení doby do progrese i celkového přežití.

Lymfom z plášťových buněk (MCL)

Jedná se vzácnější typ lymfomu tvořící asi 5–8 %, v ČR 6 % ze všech lymfomů. Vychází z B-lymfocytů (CD20 pozitivní) a je pro něj charakteristická přítomnost translokace t(11;14), která vede k nadměrné expresi genu pro cyklin D1. Ten je odpovědný za uvádění buněk do buněčného cyklu. Velmi často je u něj výrazně zvýšená proliferační aktivita, která je spojena s horší prognózou. Imunofenotypizačně jsou lymfomové buňky charakterizovány jako CD5+, CD19+, CD 23-. Z pohledu diagnostiky je zásadní imunohistochemický průkaz cyklidu D1 nebo přímo t(11;14). Z klinických charakteristik je významné vyšší zastoupení mužů vůči ženám – zhruba 3 : 1, iniciálně pokročilé onemocnění s velmi častým extranodálním postižením. Prognóza tohoto typu lymfomu, která je obecně nepříznivá, se v posledních deseti letech zavedením rituximabu, vysokodávkované terapie s autologní transplantací a pravděpodobně i vysokodávkovaného cytosin arabinosidu do léčebných schémat výrazně zlepšila alespoň u nemocných, kteří jsou schopni absolvovat intenzivní léčbu. Dlouhodobé přežití bez relapsu je dosahováno při této léčbě téměř u 70 % těchto nemocných, u ostatních dochází k relapsu do dvou let. U mladších nemocných, u nichž tato léčba selhala, přichází do úvahy allogenní transplantace. Z nových léků je testován bortezomib (Velcade), lenalidomid (Revlimid) a temsirolimus (Torisel). U nemocných, u nichž selhala prvá, event. i následná linie terapie, je nutno dbát zejména na odpovídající podpůrnou péči.

Lymfom z malých lymfocytů (SLL)

Lymfom z malých lymfocytů (SLL) se nazývá také jako lymfom typu chronické lymfatické leukemie (CLL). Je to z důvodu jejich vzájemné velké blízkosti. Imunofenotypizačně jsou buňky charakterizovány jako CD19+, CD5+, CD23+. Postiženi jsou opět nemocní spíše starší (věkový medián nad 60 let) s poměrem mužů a žen zhruba 1,5 : 1. SLL tvoří zhruba 5 % všech nemocných s lymfomy. Většina nemocných je diagnostikována v pokročilé fázi onemocnění, kdy mají postiženou kromě uzlin také kostní dřeň a může být přítomen patologický klon v periferní krvi. V případě leukemizace (s použitím arbitrární hodnoty počtu lymfocytů ≥ 5 x 109/l) se již kloníme k diagnóze CLL. Proto se v poslední době stále více ujímá názor (WHO klasifikace tak jednotku ostatně definuje), že se jedná o jedno onemocnění s částečně odlišnou manifestací. Prognóza je obdobná CLL, velmi heterogenní, medián přežití se pohybuje kolem 7–8 let. Nemocné asymptomatické, bez klinických známek progrese onemocnění, můžeme často i velmi dlouhodobě sledovat. Pokud je nemocný indikován k léčbě, na prvém místě se nabízí imunochemoterapie rituximab v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem – režim R-FC, který je lékem volby u nemocných s CLL. Z ostatní chemoterapie to mohou být další purinová analoga (2-chlorodeoxy-adenosin – 2CDA), alkylační látky (cyklofosfamid, chlorambucil) nebo kombinovaná chemoterapie (COP, CHOP). Prognóza nemocných je střední s pětiletým přežitím kolem 70 %.

Lymfoplazmocytický lymfom (Waldenströmova makroglobulinémie)

Lymfoplazmocytický lymfom patří mezi B-lymfoproliferace a tvoří zhruba 1,5 % všech lymfomů. Medián věku při diagnóze je opět kolem 60–65 let a je popisována lehká převaha mužů. Velmi často je provázen výskytem sérového monoklonálního imunoglobulinu IgM. Při jeho vyšší koncentraci se mohou objevit příznaky hyperviskozity. Jako Waldenströmovu makroglobulinémii v současnosti označujeme klinický syndrom, který spojuje lymfocytární lymfom s IgM paraproteinémií ústící do obrazu hyperviskozity. Buňky lymfomu nesou B-znaky, ale jinak je fenotyp netypický. Onemocnění je obvykle diagnostikováno jako diseminované s postižením uzlin, kostní dřeně a sleziny. U části nemocných s Waldenströmovou makroglobulinémií může být prokazatelný kryoglobulin, může se projevovat manifestací Raynaudova syndromu, kloubními bolestmi, periferní neuropatií. U nemocných, kteří jsou asymptomatičtí, nemají známky hyperviskozity, není nutné léčbu zahajovat neprodleně. V případě nutnosti zahájení léčby se nabízí imunochemoterapie. Po podání rituximabu byl popsán přechodný vzestup paraproteinu. Z chemoterapie podávané spolu s rituximabem je na prvém místě kombinovaný režim s fludarabinem (fludarabin, cyklofosfamid – FC), kombinace COP, fludarabin nebo chlorambucil.

Extranodální lymfom z marginální zóny MALT typu

WHO klasifikace rozeznává tři typy lymfomu z marginální zóny: nodální, splenický a nejčastější je extranodální lymfom z marginální zóny MALT typu (dále jen MALT lymfom).
Tento typ lymfomu tvoří zhruba 7–10 % všech lymfomů. Nejtypičtějším představitelem je MALT lymfom žaludku, ale můžeme se setkat s tímto typem lymfomu v plicích, v děloze, v oční spojivce, na kůži, ve slinných žlázách. Patogeneticky je významná chronická antigenní stimulace, která je etiologicky zapříčiněna v případě MALT lymfomu žaludku infekcí Helicobacterem pylori. Chronická antigenní stimulace vede k postupné klonální proliferaci B-lymfocytů a tím ke vzniku lymfomu. Tento lymfom je ještě po určitou dobu závislý na přetrvávající stimulaci, a proto její přerušení (eradikace Helicobacteru p.) může vést k regresi lymfomu a dosažení remise. V klonálním vývoji však může dojít k cytogenetickým aberacím, které vedou k tomu, že další růst je již na antigenní stimulaci nezávislý. V této fázi je samotná eradikace již nedostačující. V ostatních lokalizacích je podezření na vliv infekce Chlamydia psittaci (spojivkový MALT lymfom), Borrelia burgdorferi (kožní MALT lymfom). Lymfom je diagnostikován primárně jako extranodální, ale mohou být postižené i lokální i vzdálenější mízní uzliny. Vzhledem k tomu byla vytvořena specifická stupnice určující rozsah postižení v místě nejčastější lokalizace, což je zažívací trakt. Jedná se o tzv. Bleckledgův stážovací systém, zahrnující míru postižení stěny GIT. Prognóza MALT lymfomu je obecně velmi dobrá, s dlouhodobým přežitím více než 80 % nemocných. V diskusi o optimálním terapeutickém přístupu je nutné zdůraznit, že chirurgické řešení (gastrektomie) by nemělo být rozhodně léčbou prvé volby a mělo by být rezervováno až pro situace, kdy selžou ostatní přístupy. Jedná se o mutilující zákrok a remise lze dosáhnout eradikační terapií Helicobacteru pylori (trojkombinace amoxycylin, metronidazol, omeprazol), podáním chemoterapie (chlorambucil, cyklofosfamid), rituximabu (anti CD20 protilátka), kombinovanou imunochemoterapií nebo i radioterapií.

Splenický lymfom z marginální zóny

Tento typ lymfomu je charakterizován obvykle přítomností lymfomových buněk v periferní krvi a kostní dřeni. Lymfocyty mají často vilózní charakter. Druhá významná charakteristika je většinou výraznější splenomegalie. Uzliny bývají postiženy vzácně. Často je terapií prvé volby splenektomie, již bez nutnosti další intervence, a nemocní bývají dlouhodobě sledováni. V případě progrese onemocnění je indikována samotná imunoterapie (rituximab) nebo imunochemoterapie. Prognóza nemocných je dobrá s mediánem přežití 10 let, když negativními prognostickými faktory jsou věk nad 65 let a nízká hladina hemoglobinu při diagnóze.

Nodální lymfom z marginální zóny

Tento typ lymfomu je poměrně vzácný, při jeho diagnóze vždy pátráme, zda někde není primární extranodální lymfom z marginální zóny MALT typu. Nodální MZL má prognózu horší než oba předchozí typy a léčí se obdobně jako lymfom folikulární nebo lymfom z malých lymfocytů.

Burkittův lymfom

Burkittův lymfom je v naší oblasti poměrně vzácným typem B-lymfomu. Chová se často agresivně a vyžaduje intenzivní léčbu, založenou na kombinované imunochemoterapii. U mladších nemocných, kteří jsou schopni ji podstoupit, je pravděpodobnost vyléčení poměrně vysoká.

Převzato z

Češka R. et kol.
Interna. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz

Autor: prof. MUDr. Richard Češka, CSc. a kolektiv autorů



Přiložené soubory
Design and code by webmaster