Detail hesla - Demence - aktuální trendy v diagnóze a terapii

Demence - aktuální trendy v diagnóze a terapii



Slovníková definice
Postižení více než jedné složky kognice (paměti, řeči, pozornosti, vizuospaciálních funkcí a/nebo exekutivních funkcí) ve srovnání s premorbidním stavem, a to do té míry, že jsou narušeny každodenní aktivity (zaměstnání, společenské kontakty, osobní život).

Plná definice
Demence je tedy diagnóza klinická. Racionální přístup k takto postiženým pacientům by měl proběhnout ve třech krocích. V první řadě je nutno na možnost demence včas pomyslet. U mnoha pacientů s Alzheimerovou chorobou je bohužel jejich onemocnění rozpoznáno až v pokročilé fázi, protože poruchy paměti jsou mylně rodinnými příslušníky i některými lékaři interpretovány jako normální projevy stárnutí a možnost demence je zvažována až tehdy, když už dochází k výraznému narušení myšlení i chování. Druhým krokem je stanovení diagnózy syndromu demence a jeho odlišení od jiných stavů (deprese, encefalopatie apod.). Existuje řada onemocnění, která se projevují narušením kognitivních funkcí. Třetím krokem je proto etio­ logické zařazení, tedy určení zda se jedná o vaskulární demenci, Alzheimerovou chorobu, demenci s Lewyho tělísky apod.

Diagnostika demencí je mnohdy složitý proces. Nezbytná je podrobná anamnéza, samozřejmostí je důkladné klinické vyšetření. Součástí diagnostického postupu je neuropsychologické zhodnocení pacientova stavu a provedení některých laboratorních vyšetření (základní biochemické parametry, krevní obraz, stanovení hladiny vitaminu B12 a TSH). Vhodné je využití zobrazovacích metod (CT nebo MRI mozku). Bylo totiž prokázáno, že až 5 % pacientů se zjevnou demencí může mít významné – a přitom klinicky zcela neočekávané – strukturální mozkové léze. Některé z nich mohou být specificky léčebně ovlivnitelné (tumor, subdurální hematom, normotenzní hydrocefalus apod.).

Výskyt demence je relativně častý, podle některých autorů může postihovat kolem 4–7 % lidí ve věku 65 let. S postupujícím věkem dochází k výraznému nárůstu prevalence, která se po každých následujících pěti letech zdvojuje. Alzheimerova choroba je nejčastější příčinou demence a tvoří přes 50 % všech demencí (po ní následují demence s Lewyho tělísky, vaskulární demence a frontotemporální demence, další subtypy demencí se vyskytují ve srovnání s těmito chorobami méně často). Lze tedy předpokládat, že nejméně 30 % lidí nad 85 let trpí Alzheimerovou nemocí (AD).

S očekávaným stárnutím populace ve vyspělých zemích světa tedy bude případů demencí přibývat, a tím budou narůstat i přímé a nepřímé náklady spojené s léčením a péčí o tyto pacienty. Na druhé straně se v uplynulých letech objevila řada nových poznatků, které umožňují lépe pochopit etiopatogenetické mechanismy a nadějné jsou i praktické výsledky nově užívaných léků (donepezil, rivastigmin, exelon, memantin).

Následující text přibližuje některá neurodegenerativní onemocnění, u kterých v poslední době došlo k upřesnění diagnostických kritérií nebo se objevily nové léčebné možnosti. Samostatnou kapitolou jsou demence při poruchách hybnosti (Huntingtonova choroba, Parkinsonova nemoc, multisystémové atrofie), demence při normotenzním hydrocefalu nebo demence symptomatické (např. posttraumatické, v rámci zánětů CNS apod.). Tato problematika však přesahuje možnosti tohoto textu.

Aktuální trendy v diagnóze a terapii nejčastějších forem demence

Alzheimerova nemoc

V roce 2001 publikovala Americká neurologická akademie (AAN) doporučení (guidelines) pro diagnózu a terapii demencí včetně AD. Klíčovými prvky diagnózy pravděpodobné AD jsou ztráta paměti – vštípivosti i výbavnosti – a některých dalších kognitivních schopností (zejména poruchy řeči, apraxie, poruchy prostorových funkcí), s jasným rozdílem oproti dřívějšímu stavu. Horšení je dlouhodobé a progresivní, dochází k negativnímu dopadu na běžné každodenní aktivity. Podmínkou je vyloučení jiných onemocnění, které mohou narušit pamě t ’ a kognici. Častou komplikací jsou poruchy chování a nálady (deprese, podrážděnost, nespavost, halucinace, anorexie).

Neuropatologie

Typické pro AD jsou senilní plaky, neurofibrilární klubka (tangles) a úbytek neuronů. V buněčné membráně neuronů je přítomen glykoprotein APP (amyloidový prekurzorový protein), který je odbouráván dvěma alternativními cestami. Produktem enzymatického štěpení alfa-sekretázou jsou neškodné rozpustné peptidy, zatímco aktivita beta-sekretázy vede ke vzniku toxických beta-amyloidových peptidů, které se stávají jádrem senilních plak v mezibuněčném prostoru. Senilní plaky pak navozují zánětlivé tkáňové změny.

Ve zdravých neuronech je přítomen normální tau protein, který stabilizuje mikrotubuly a podílí se na udržování integrity cytoskeletu. U Alzheimerovy nemoci je tau protein hyperfosforylován a vytváří tak nerozpustná filamenta (tangles). Následně kolabují mikrotubuly a je vážně narušen axonální trans­ port. Konečným důsledkem těchto procesů je pak apoptotický zánik neuronů, který je nezvratný, proto je nutno terapeuticky zasáhnout co nejdříve v průběhu choroby.

Přítomnost acetylcholinu v CNS je významná pro správné fungování paměti a učení. U pacientů s AD je pozorován úbytek cholinergních neuronů v nucleus basalis Meynerti s následným nedostatkem acetylcholinu především v temporálních a parietálních oblastech. Tento koncept tzv. cholinergní hypotézy AD umožnil vyvinout účinnou symptomatickou terapii tohoto onemocnění v podobě blokátorů acetylcholinesterázy, enzymu štěpícího acetylcholin v synaptické štěrbině.

Kromě sporadických forem AD existují i formy hereditární. Ty se manifestují jako AD s časným začátkem a jsou vázány na mutace APP a presenilinů (PS), což jsou kofaktory patologického beta-amyloidového štěpení APP. Tyto formy jsou velmi vzácné.

Diagnostické testy pro časnou fázi AD

Při podezření na AD je vhodné, aby byl pacient vyšetřen neuropsychologickými testy, které potvrdí a upřesní postižení kognitivních funkcí.

V současné době není k dispozici jednoznačné přesvědčivé pomocné vyšetření, které by bylo schopno odhalit AD v časném či dokonce preklinickém stadiu.

Slibné se zdá stanovování beta-amyloidových peptidů Aß 40 a Aß 42 v likvoru. Spíše než absolutní hodnoty je důležitý vzájemný poměr Aß 40/Aß 42, který – pokud je menší než 1 – svědčí ve prospěch AD. V likvoru pacientů s AD je rovněž – na rozdíl od zdravých jedinců – nalézána kombinace nižší koncentrace Aß 42 s vyššími hladinami tau proteinů. Sety ELISA budou pravděpodobně brzy komerčně dostupné, na zhodnocení této metody a na její praktické využití je nutno ale ještě počkat.

K dispozici je řada publikací o využití MRI v diagnóze raných stadií AD. Volumometrie (měření objemu) určitých oblastí mozku může být citlivým ukazatelem. U pacientů s prokazatelným postižením kognice signifikantně snížený objem hippokampů a přilehlé entorinální kůry svědčí pro AD.

Rizikové a možné protektivní faktory

Hlavními rizikovými faktory AD jsou věk, rodinný výskyt demence, apoE4 (viz dále); choroba se rovněž o něco častěji vyskytuje u žen a u lidí s nižším vzděláním.

Ukazuje se, že cholesterol v mozku může mít významnou regulační úlohu při tvorbě beta-amyloidu. Epidemiologické studie a experimenty na tkáňových kulturách i na laboratorních zvířatech naznačují, že snižování hladiny cholesterolu redukuje riziko rozvoje AD. Nedávno byla publikovaná dvojitě slepá randomizovaná studie, která prokázala u pacientů s AD, kterým byly po dobu 26 týdnů podávány statiny, zpomalení průběhu onemocnění ve srovnání se skupinou kontrolní na placebu. Podávání statinů může být užitečné i u pacientů s normálním lipidémií. Širšímu uplatnění však zatím brání nedostatek průkazných ověřených studií.

Apolipoprotein E (ApoE) hraje významnou roli v lipidovém metabolismu. Je syntetizován především v játrech, v menší míře ale i přímo v mozku, přičemž existuje polymorfismus ApoE. Výskyt alel Apo E e4 je spojen s prokázaným vyšším rizikem vzniku AD (ale i infarktu myokardu), naproti tomu forma e2 by mohla být protektivní. Nicméně zdaleka ne všichni homozygoti Apo E e4 onemocní AD a proto jeho stanovování není vhodným ani doporučeným diagnostickým testem pro časnou AD.

Již bylo zmíněno, že senilní plaky navozují zánětlivé tkáňové změny v CNS, pravděpodobně cestou aktivace mikroglie. Několik studií nalezlo nižší incidenci AD u pacientů, kteří dlouhodobě užívají nesteroidní antirevmatika. Kupodivu nebyla zjištěna obdobná souvislost pro kortikoidy. V současné době není pro nedostatek ověřených dat užívání NSA doporučováno jako vhodná prevence AD, avšak několik studií probíhá a nebyly dosud uzavřeny.

Výsledky některých epidemiologických šetření naznačují, že substituční léčba estrogeny u postmenopauzálních žen oddaluje vznik AD a jedna studie dokonce konstatovala zlepšení kognitivních funkcí u pacientek s AD po podání estrogenů. Bohužel několik nedávno publikovaných placebem kontrolovaných studií tyto nálezy nepotvrdily a proto nelze estrogeny doporučit jako prevenci AD.

Terapie

Standardní terapií Alzheimerovy choroby dle doporučení Americké neurologické akademie jsou v současné době inhibitory acetylcholinesterázy (IAChE). IAChE jsou jedinými léky s prokázaným výrazným zpomalením progrese AD, které navíc i pozitivně ovlivňují kognici. Po vysazení medikace se průběh choroby opět zrychlí. Na trhu jsou v současné době tři různé IAChE: donepezil, rivastigmin a galantamin.

V průběhu oxidativních metabolických dějů vznikají volné radikály, které se mohou podílet na neurodegenerativních procesech u AD. U selegilinu (inhibitoru monoaminooxidázy B), u něhož se předpokládají antioxidační účinky s redukcí tvorby volných radikálů, byl prokázán pozitivní vliv na průběh Parkinsonovy choroby. Bylo proto provedeno několik studií zkoumajících efekt antioxidantů u AD. Podávání vitaminu E ve vyšších dávkách (1000 IU dvakrát denně) nebo selegilinu vedlo oproti placebu k mírnému zpomalení průběhu AD, nedocházelo však k ovlivnění kognitivních funkcí.

Dalším z léků, vhodných k terapii AD, jsou extrakty ginkgo biloba, které pravděpodobně mají kombinované anitoxidativní i protizánětlivé působení. Několik studií prokázalo jejich příznivý efekt na průběh AD, srovnatelný s účinkem vitaminu E či selegilinu.

Novým lékem pro pacienty s AD je memantin. Je to nekompetitivní antagonista glutamátových NMDA receptorů, který má i neuroprotektivní účinky. Randomizovaná multicentrická pacebem kontrolovaná studie prokázala zpomalení funkčního i kognitivního horšení u pacientů se střední až pokročilou AD, a to s minimálními vedlejšími účinky. Tento lék v ČR není dostupný.

V pokusech na zvířatech byla velmi slibným počinem vakcinace beta-amyloidem, kdy u očkovaných transgenních myší došlo k úbytku amyloidových depozit a zároveň se zlepšilo i jejich chování. Bohužel však byly zatím první klinické studie u pacientů s AD záhy přerušeny pro výskyt zánětlivých komplikací CNS.

Mírné kognitivní postižení

Relativně nově definovaným onemocněním je mírné kognitivní postižení (MCI – mild cognitive impairment). Tento syndrom se vyznačuje postižením alespoň jedné složky kognice, nicméně u těchto pacientů ještě nedochází k ovlivnění běžných aktivit každodenního života – nejedná se tedy o demenci. Nejčastěji bývá poškozena krátkodobá pamět ’ .

Diagnostická kritéria MCI vyžadují, aby byla objektivně prokázaná alterace paměti nebo jedné z dílčích složek kognice. Důležité je proto neuropsycholgické vyšetření s zřetelem na pamě t ’ ové funkce .

Jedná se o relativně závažný stav, protože u zhruba 80 % těchto pacientů je do 6 let diagnostikována Alzheimerova nemoc. MCI, které se nachází vlastně na pomezí mezi normálním stárnutím na jedné straně a demencí na straně druhé, je řadou autorů považováno za ekvivalent prodromálního stadia AD, proto se čím dál více dostává do popředí zájmu. Nabízí se tak totiž možnost identifikovat Alzheimerovu nemoc ještě dříve, než dospěje do stadia demence.

Demence s Lewyho tělísky

Druhé místo v četnosti degenerativních demencí po Alzheimerově nemoci zaujímá se 7–15 % demence s Lewyho tělísky. Toto onemocnění se klinicky projevuje jako demence převážně frontálního typu a bývají přítomny alespoň dva z následujících tří projevů: extrapyramidový syndrom, zrakové (někdy i sluchové) halucinace a výrazně kolísavý průběh. Dalším typickým příznakem může být přehnaná citlivost na neuroleptika, která i v malých dávkách mohou u řady těchto pacientů navodit těžké extrapyramidové akineto-rigidní projevy.

Histologickým markerem onemocnění jsou eosinofilní intraneuronální inkluze – tzv. Lewyho tělíska – obsahující abnormální depozita alfa-synukleinu, což je protein, který se za normálních okolností pravděpodobně podílí na axonálním transportu a udržování cytoskeletu. Na rozdíl od Parkinsonovy choroby jsou u demence s Lewyho tělísky tyto útvary prokazatelné nejen subkortikálně (např. v kmenových jádrech, v substantia nigra, v locus coeruleus), ale i v mozkové kůře, nejvíce v limbické a v parietální oblasti.

Demence s Lewyho tělísky reaguje celkem příznivě na léčbu inhibitory acetylcholinesterázy, mj. byla prokázána účinnost rivastigminu u těchto pacientů.

Vaskulární demence

Odhaduje se, že asi 10–20 % (dle některých prací i více) všech demencí u pacientů nad 65 let je vaskulárního původu. Existuje několik forem cerebrovaskulárního postižení, které mohou vést k demenci. Nejčastěji se můžeme setkat bu d ’ s demencí multiinfarktovou, která vzniká následkem opakovaných iktů s drobnějším nebo i rozsáhlejším mozkovým postižením nebo s demencí při rozsáhlých a často splývajících ischemických zónách v bílé hmotě mozkových hemisfér. Tyto zóny odpovídají oblastem demyelinizace subkortikálních struktur a jsou pravděpodobně nejčastěji spjaty s onemocněním cév malého kalibru. U řady pacientů se multiinfarktová demence a onemocnění bílé hmoty vyskytují souběžně.

Vaskulární demence (VaD) se často vyznačuje skokovým zhoršováním kognice i ložiskových neurologických projevů u pacientů s anamnézou opakovaných drobných iktů. Plynulá progrese onemocnění je podstatně méně častá. Často je přidružena hypertenze, někdy i diabetes mellitus nebo hyperlipidémie. V rámci diferenciální diagnózy může být užitečné Hachinského skóre (hodnotí se mj. zda byl náhlý začátek obtíží, kolísavý průběh, výskyt zmatenosti, posuzují se vaskulární rizikové faktory jako hypertenze nebo iktus v anamnéze, dále přítomnost ložiskových neurologických projevů a deprese. Vyšší skóre svědčí spíše pro VaD, naopak pacienti s AD dosahují menšího počtu bodů).

Deficity kognitivních funkcí jsou rozloženy nerovnoměrně, některé složky jsou výrazně postiženy, jiné zůstávají naopak relativně uchovány. Tento obraz se nekryje s paradigmatem Alzheimerovy choroby, která typicky probíhá jako progresivní amnestická demence. Daleko běžnější klinický korelát ischemické VaD je apatie, pozvolné generalizované zpomalování a nevýkonnost myšlení, narušení exekutivních neboli výkonných funkcí (plánování a organizování, řešení problémů, schopnosti abstraktního myšlení, zahájení a přerušení komplexních pochodů) – tedy profil subkortikální demence.

Neuropsychologické testy tedy typicky u VaD prokazují dysexekutivní syndrom a zpomalení rychlosti zpracování informací, žádné z obou není obsaženo v nejčastěji užívaném screeningovém testu Mini Mental State Examination (MMSE). Tato skutečnost je jedním z důvodů, proč je obtížné upřesnit prevalenci VaD v populaci. Vzácností není ani souběh VaD a AD. Tento stav označujeme jako smíšenou demenci. Dia­ gnóza VaD je vždy výsledkem kombinace klinického zhodnocení a neuroradiologického zobrazení (tab. 1).

V současné době není k dispozici účinná léčba VaD. Nejvýznamnější preventivní opatření zahrnují důslednou léčbu arteriální hypertenze, ovlivnění dalších vaskulárních rizikových faktorů a adekvátní léčbu i sekundární prevenci ischemických iktů. V rámci symptomatické terapie lze doporučit podávání pentoxifyllinu a vinpocetinu. Nadějně vypadají první pozitivní zkušenosti s podáváním inhibitorů acetylcholinesterázy (např. byla publikovaná studie s galantaminem) a memantinu.

Frontotemporální demence

Jedná se o poměrně nesourodou skupinu onemocnění, která obsahuje řadu vzácných syndromů, jako je primární progresivní afázie, demence při onemocnění motorického neuronu nebo kortikobazální degenerace a Pickovu chorobu. Společným rysem je primární postižení frontální a temporální kůry, mnohdy s výraznou asymetrií

Frontální varianta

je častější. Typickým příkladem je Pickova choroba, pojmenovaná po význačném pražském psychiatrovi Arnoldu Pickovi. Jedná se o pomalu progredující poruchu především osobnostních rysů a chování, s apatií a abulií a/nebo s projevy disinhibice a ztrátou společenského taktu. Pamě t ’ ové funkce jsou relativně zachovány, na rozdíl od Alzheimerovy choroby bývá postižena pouze výbavnost. V popředí je emotivní oploštění, stereotypie a perseverace. Neuropsychologické vyšetření nachází poruchy pozornosti, schopnosti plánování, abstraktního myšlení nebo řešení problémů (tedy postižení frontálních exekutivních funkcí). Atrofie mozku a hypoperfúze při SPECT vyšetření jsou nejvíce vyjádřeny ve frontálních oblastech

Temporální varianta

je vzácnější, příkladem je sémantická demence. Projevuje se pomalu progredující afázií s poruchou pojmenování a porozumění, řeč je plynulá se zachovanou větnou stavbou, bývají ale četné parafázie a vyvíjí se neschopnost porozumět obsahu řeči, vnímat a tudíž i formulovat myšlenky pomocí slov a vět. Postupně se postižení rozšiřuje i na další oblasti kognice. Atrofie je největší v oblasti temporálních pólů a středních i dolních temporálních závitů.

Neuropatologické změny zahrnují mi­ krovakuolární změny v neuronech, inkluze s abnormálními tau proteiny a astrocytární gliozu. U familiárních forem byly prokázány mutace genu pro tau protein na 17. chromozomu. Pickova choroba se vyznačuje balonovitým zduřením neuronů a tzv. Pickovými inkluzemi.

Terapeutické ovlivnění frontotemporálních demencí je zatím bohužel velmi omezené. Určitý úspěch zaznamenalo podávání atypických neuroleptik a některých antidepresiv (SSRI).

Závěr

Přes značný pokrok medicíny bohužel ani na prahu 21. století stále není k dispozici kauzální léčba demencí degenerativního původu. Ve srovnání s minulostí ale bylo dosaženo nepopiratelných pokroků. K dispozici jsou účinné léky schopné zpomalit progresi Alzheimerovy nemoci, a to tím více, čím dříve jsou nasazeny. Lze rovněž očekávat, že intenzivní výzkum přinese nové léky, které umožní daleko lépe ovlivnit tuto chorobu i jiné demence. Proto je velmi důležité správně a hlavně včas rozpoznávat jednotlivé typy demencí.

Tabulka 1: Některé rozdíly mezi VaD a AD


Vaskulární demenceAlzheimerova nemoc

začátek
spíše náhlýméně nápadný

průběh
kolísavý, skokové horšení progresivní horšení

cerebrovaskulární
postižení
zjevné klinické projevy0

CT/MRI
přítomnost vaskulárních lézípouze atrofie
SPECThypoperfúze oboustranné, vícečetné, většinou asymetrické náhodně roztroušené, kůra i podkoří (bazální ganglia, thalamus)snížení korové aktivity v parietální oblasti oboustranně, později i temporálně a frontálně

R. Rusina

Převzato z

Kolektiv autorů, Neurologie 2003. Praha: Triton 2003.

http://www.tridistri.cz

 


Autor: Redakce


Literatura:
Kolektiv autorů. Neurologie 2003. Praha: TRITON 2003.

Design and code by webmaster