Detail hesla - Deficit fosfomanomutázy 2

Deficit fosfomanomutázy 2



Slovníková definice
Onemocnění je způsobeno deficitem PMM2. Symptomatologie se může objevit krátce po narození. U všech pacientů je postižen nervový systém.

Plná definice
Klinické projevy

CDG-Ia je dosud nejčastější CDG s minimálně 550 známými pacienty na celém světě.

Symptomatologie se může objevit krátce po narození. U všech pacientů je postižen nervový systém, většina ostatních orgánů je postižena variabilně. Součástí neurologického postižení je alternující esotropie a další abnormální oční pohyby, axiální hypotonie, psychomotorická retardace (IQ typicky mezi 40 a 60), ataxie a hyporeflexie. Po kojeneckém věku symptomy zahrnují retinitis pigmentosa, stroke-like ataky a někdy epilepsie. Nebývá regres.

Během prvního roku života bývají různé problémy s krmením (anorexie, zvracení, průjmy), které mohou vést k závažnému neprospívání. Dalšími rysy jsou varia­bilní dysmorfie, která může zahrnovat široké hypoplastické/dysplastické boltce, abnormální distribuce podkožní tukové tkáně (tukové uzly, pomerančová olupující se kůže), invertované mamily a mírná až středně významná hepatomegalie, kostní odchylky a hypogonadismus. U některých kojenců se rozvine perikardiální výpotek a/nebo kardiomyopatie.

Na druhém konci klinického spektra jsou pacienti s velmi mírným fenotypem (bez dysmorfických rysů, mírná psychomotorická retardace). Pacienti často mají extrovertní a šťastný vzhled. Neurologické vyšetření odhalí (olivoponto)cerebelární hypoplazii, variabilní cerebrální hypoplazii a periferní neuropatii. Histologie jater je charakterizována fibrózou a steatózou a elektronová mikroskopie prokáže lysosomální inkluze připomínající myelin v hepatocytech ale ne v Kupferových buňkách.

Metabolické odchylky

Fosfomanomutáza (PMM) katalyzuje 2. krok v syntéze guanosindifosfátu (GDP)-manózy, zejména přeměnu manóza-6-fosfátu na manóza-1-fosfát, která probíhá v cytosolu.

CDG-Ia je způsobena deficitem PMM2 , hlavním izoenzymem PMM. GDP-manóza je donorem manózových jednotek, využívaných v ER při assemblaci dolicholpyrofosfátoligosacharidového prekurzoru, proto porucha způsobuje hypoglykosylaci, a tak deficit a/nebo dysfunkci různých glykoproteinů, včetně sérových proteinů (jako je vazebný globulin pro thyroxin, haptoglobin, koagulační faktor XI, antitrombin, cholinesteráza atd.), lysosomálních enzymů a membránových glykoproteinů.

Genetika

Deficit PMM je dědičný autozomálně recesivně. Je způsoben mutacemi v genu PMM2 na chromozomu 16p13. Bylo identifikováno nejméně 60 mutací (hlavně missense mutací). Nejčastější mutace způsobuje substituci R141H . Je pozoruhodné, že tato mutace dosud nebyla nalezena v homozygotním stavu, což ukazuje na to, že by se mohlo jednat o letální stav. Frekvence této mutace v normální belgické populaci je 1/50. Incidence deficitu PMM není známa, ve Švédsku se odhaduje na 1/40 000.

Prenatální diagnostika by měla být nabízena pouze v rodinách s prokázaným deficitem PMM a mutacemi v genu PMM2. Nemůže být provedena žádnou metodou, která vyšetřuje glykosylaci proteinů, neboť ta byla u plodu normální.

Diagnostické testy

Diagnostika dědičných poruch N-glykosylace se obecně (a u deficitu PMM zvláště) obvykle provádí izoelektrickou fokuzací nebo imunofixací sérového transferinu. Normální sérový transferin se skládá hlavně z tetrasialotransferinu a malých množství mono-, di-, tri-, penta- a hexasialotransferinů.

Parciální deficit kyseliny sialové (s negativním nábojem a konečný sacharid) u CDG způsobuje katodový posun . Mohou být rozlišeny dva hlavní typy katodového posunu.

Typ 1 je charakterizován zvýšením disialo- a asialotransferinu a pokles tetra-, penta- a hexasialotransferinů. U typu 2 je také zvýšení tri- a/nebo monosialotransferinových proužků.

U deficitu PMM2 byl zjištěn posun typu 2. Typ posunu 1 byl zjištěn u sekundárních poruch glykosylace, při chronickém alkoholismu a hereditární intoleranci fruktózy. Nejdříve musí být vyloučen posun způsobený proteinovou variantou transferinu (izoelektrickou fokuzací po účinku neuraminidázy, studiem jiného glykoproteinu a vyšetřením rodičů). Vyšetření na hypoglykosylovaný transferin (carbohydrate-deficient transferrin, CDT) je užitečné také pro diagnostiku CDG s deficitem kyseliny sialové. Zjišťuje celkové množství sérového transferinu s deficitem kyseliny sialové. Nevýhodou je nikoliv zanedbatelný počet falešně pozitivních výsledků. Nedávno byla pro diagnostiku CDG zavedena kapilární elektroforéza.

Kromě výše uvedených odchylek sérových glykoproteinů laboratorní nálezy zahrnují zvýšení hladin sérových transamináz, hypoalbuminémii, hypocholesterolémii a tubulární proteinurii. K potvrzení diagnózy by měla být měřena aktivita PMM v leukocytech nebo fibroblastech.

Léčba a prognóza

Není dostupná žádná účinná léčba. Slibné nálezy, že u deficitu PMM je manóza schopná upravit glykosylaci ve fibroblastech, nebyly potvrzeny u pacientů. V prvním roce života je značně zvýšená mortalita ( ~ 20 %) v důsledku závažné infekce nebo vitálního postižení orgánů (jaterní, srdeční nebo renální insuficience).


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster