Detail hesla - Paraneoplastické neurologické syndromy

Paraneoplastické neurologické syndromy



Slovníková definice
Paraneoplastické neurologické syndromy (PaNS) jsou způsobeny nádorovým onemocněním a jeho vlivem na nervový systém. Do těchto PaNS nezahrnujeme neurologické syndromy, které vznikly přímým působením nádoru, metastázami, komplikacemi radioterapie a chemoterapie a dále vaskulárními, metabolickými a infekčními komplikacemi nádorového onemocnění. Mechanismus působení nádoru na nervový systém není vždy zcela objasněn, avšak PaNS se vyskytují s vyšší frekvencí u pacientů s nádorovým onemocněním, než je tomu v populaci obecně. V posledních letech objev řady protilátek vůči neurálním antigenům exprimovaným v tumoru (tzv. onkoneurální protilátky) vedl k potvrzení původní hypotézy, že alespoň některé PaNS jsou onemocnění autoimunitní. Je však prokázáno, že PaNS se mohou vyskytnout bez přítomnosti onkoneurálních protilátek a naopak protilátky mohou být přítomny i bez odpovídajícího neurologického syndromu, což znamená, že jejich přítomnost není jednoznačnou podmínkou k definování neurologického syndromu jako syndromu paraneoplastického.

Plná definice

Epidemiologie

Skupina takto definovaných PaNS představuje asi 10 % všech nemetastatických neurologických komplikací pacientů s nádorovým onemocněním. Objev první paraneoplastické, resp. onkoneurální protilátky anti-Hu v r. 1985 (Graus a spol.) a objasnění jejího významu v patogenezi PaNS vedl k následným objevům celé řady dalších onkoneurálních protilátek s frekvencí objevů cca 1 onkoneurální protilátka/1 rok. PaNS jsou přesto málo častou komplikací nádorového onemocnění a u různých nádorů se paraneoplastické komplikace vyskytují s různou četností, např. u malobuněčného karcinomu plic (small cell lung cancer – SCLC) se objevuje Lambertův-Eatonův myastenický syndrom (LEMS) u 1–3 % pacientů. Myasthenia gravis postihuje asi 10 % pacientů s thymomem. Demyelinizační periferní neuropatie postihuje cca 50 % pacientů s raritní osteosklerotickou formou plazmocytomu. Z uvedeného vyplývá, že ačkoli frekvence těchto komplikací je u jednotlivých nádorových onemocnění různá, celkově se jedná o málo časté onemocnění.

Etiopatogeneze

Patofyziologické hypotézy: toxické látky, metabolické změny a viry byly považovány za možnou příčinu paraneoplastických neurologických syndromů. Teprve u Lambertova–Eatonova myastenického syndromu a u myasthenia gravis byla prokázána autoimunitní patogeneze a postupně se ukázala relevantní u řady dalších PaNS.

Patologicko-anatomické nálezy: hlavní komponenty těchto změn představují T lymfocyty a neurony. Denny Brown v r. 1948 popsal dva pacienty s paraneoplastickou senzitivní neuronopatií vykazující destrukci neuronů zadních kořenů míšních s přítomností buněčného zánětlivého infiltrátu v poškozených gangliích. Podobně Greenfield popsal v r. 1934 u pacienta s paraneoplastickou encefalitidou perivaskulární zánětlivá ložiska v bulbární a medulární oblasti. Pozdější analýza zánětlivého infiltrátu prokázala perivaskulárně přítomnost CD4+ T lymfocytů a B lymfocytů, zatímco intersticiálně byly prokázány zejména cytotoxické CD8 + T lymfocyty.

Protilátková imunitní odpověď: tzv. dobře definované paraneoplastické protilátky jsou spolehlivým markerem paraneoplastické etiologie. Kontroverzní zůstává otázka, zda tyto paraneoplastické (onkoneurální) protilátky jsou patofyziologicky relevantní. Některé studie prokázaly cytotoxický efekt IgG frakce paraneoplastických sér, zatímco jiné studie toto nemohly potvrdit. V experimentech se zvířecím modelem s vyvoláním protilátkové reakce imunizací nebo pasivním transferem imunoglobulinu byl prokázán vysoký titr protilátek (anti- Hu, anti-Yo), avšak bez patologických a klinických známek encefalomyelitidy.

Charakteristika dobře definovaných onkoneurálních protilátek

Z diagnostického hlediska jsou protilátky stanoveny imunohistochemicky a imunoblotem, v současnosti je považováno za optimální kombinovat obě metody, resp. imunoblot používat jako metodu konfirmační.

Anti-Hu protilátky (synonymum ANNA-1) jsou nejčastější onkoneurální diagnostikovanou protilátkou většinou asociovanou se senzitivní neuronopatií, paraneoplastickou limbickou encefalitidou a paraneoplastickou mozečkovou degenerací. Karcinom byl diagnostikován u 80–90 % pacientů s pozitivitou anti-Hu protilátek, nejčastěji jde o SCLC, a neurologické syndromy předcházely diagnózu nádoru ve více než 70 % případů.

Anti-Yo protilátky (PCA-1) jsou nejčastěji diagnostikovány u pacientů s paraneoplastickou mozečkovou degenerací. Z onkologického hlediska bývají spojeny s gynekologickými nádory (karcinom ovarií).

Anti-Ri (ANNA-2) se charakteristicky nacházejí u pacientů s paraneoplastickým opsoklonem – myoklonem a vyskytují se v souvislosti s karcinomem prsu.

Anti-Ma/Ta jsou protilátky vysoce specifické pro paraneoplastickou etiologii. Jsou asociovány s paraneoplastickou limbickou encefalitidou spojenou s výskytem zárodečného tumoru varlete (Ma2 antigen, také Ta). Protilátky vůči antigenům Ma1 a Ma3 nacházíme u paraneoplastické rhombencefalitidy a mozečkové degenerace v asociaci s různými typy tumorů.

Anti-amphiphysin – tyto protilátky nacházíme u pacientů se stiff-person syndromem s malobuněčným karcinomem plic nebo ovariálním karcinomem. Amphiphysin je protein lokalizovaný v synaptických veziklech.

Anti-CV2 (CRMP-5) je onkoneurální protilátka spojená s širokým spektrem klinických syndromů, např. mozečkovou ataxií, kraniální neuropatií, demencí, choreou a optickou neuropatií. Z nádorů se nejčastěji objevuje plicní karcinom a thymom.

Anti-Tr protilátky nacházíme u pa­ra­neoplastické mozečkové degenerace ve spojení s Hodgkinovým lymfomem. Tr antigen dosud nebyl identifikován.

Existují i další tzv. částečně charakterizované onkoneurální protilátky, které byly popsány buď u malého souboru pacientů, event. nebyly potvrzeny dalšími laboratořemi, a není prokázána jejich paraneoplastická relevance. Je možné, že v budoucnosti takovéto protilátky budou zahrnuty do skupiny tzv. dobře definovaných onkoneurálních protilátek.

Exprese antigenu: antigeny (proteiny) jsou strukturální složkou nervového systému a v některých případech jsou součástí dalších imunoprivilegovaných struktur, např. oka a varlete. V případech PaNS je takovýto antigen ektopicky exprimován ve tkáni tumoru, což je považováno za předpoklad vzniku autoimunitní reakce. V případě některých nádorů, např. u malobuněčného karcinomu plic, jsou neuronální antigeny exprimovány v tumoru všech pacientů, pouze u některých však vznikne paraneoplastický syndrom. Předpokládá se zde spoluúčast dalších faktorů, zejména exprese molekul hlavního histokompatibilního systému (MHC) jako nezbytný předpoklad vlastního zahájení autoimunitní reakce.

T lymfocytární imunitní odpověď: celulární infiltráty v patologicko-anatomických nálezech poukazují na významnou roli T lymfocytů v patogenezi onemocnění. Analýza T lymfocytárního receptoru (T-cell receptor – TCR) z mozkové tkáně anti-Hu pozitivního pacienta prokázala oligoklonální expanzi cytotoxických T lymfocytů, což ukazuje na možnou primární reakci vůči antigenu Hu v uvedeném případě. Podobně i v případě anti-Yo specifických cytotoxických lymfocytů byly prokázány tyto lymfocyty nejen v CNS, ale i cirkulující v periferní krvi. Probíhají zvířecí experimenty, kde Hu specifické T lymfocyty aktivované cestou DNA vakcinace prokázaly tlumící efekt na Hu exprimující tumor, ale nikoli na CNS infiltráty. Závěrem lze říci, že patofyziologická role těchto T specifických lymfocytů není definitivně charakterizována.

Klinický obraz

Na základě klasifikace PaNS doporučené mezinárodním panelem odborníků v r. 2004 budou v následujícím textu podrobněji popsány tzv. klasické paraneoplastické syndromy označující ty neurologické syndromy, které jsou často asociovány s malignitou. Klinický popis ostatních uvedených syndromů, které jsou s malignitou asociovány pouze výjimečně, bude uveden pouze stručně (tyto syndromy budou detailně popsány v příslušných kapitolách).

Paraneoplastické syndromy centrálního nervového systému

A. Encefalomyelitida

Termín paraneoplastická encefalomyelitida označuje pacienty, u nichž vznikla klinická a patologicko-fyziologická dysfunkce různých částí nervového systému. Některé studie prokázaly, že u těchto pacientů nastaly i změny v oblasti periferních nervů nebo plexus myentericus, a poukazují tak na skutečnost, že vlastní termín nevystihuje plně klinicko-patologický obraz. Dalším nedostatkem termínu encefalomyelitis je skutečnost, že neposkytuje informaci o tom, která část nervového systému (CNS) je predominantně postižena a jaký klinický obraz je tudíž dominantní.

Termín encefalomyelitida je doporučeno ponechat pouze v případech, kde je zřejmé víceúrovňové postižení NS včetně senzitivních ganglií zadních kořenů míšních a plexus myentericus. Avšak i v těchto případech je vhodné zdůraznit hlavní neurologickou symptomatologii. Termín encefalomyelitida by neměl být použit v případě jednoznačné dysfunkce určitého systému (úrovně CNS). V těchto případech by měla být dysfunkce popsána jako fokální syndrom (např. kmenová encefalitida).

B. Limbická encefalitida

Limbická encefalitida paraneoplastického původu je charakterizována subakutním začátkem v řádu dnů až 12 týdnů. Klinicky se manifestuje poruchami krátkodobé paměti, zmateností, epileptickými záchvaty a psychiatrickými příznaky z postižení limbického systému (změny osobnosti, halucinace, deprese, kognitivní poruchy a příznaky z postižení hypothalamu). Nejčastěji bývá limbická paraneoplastická encefalitida asociována s malobuněčným karcinomem plic, germinálním tumorem varlete a výjimečně s karcinomem prsu. Tři čtvrtiny tumorů byly lokalizovány „in situ“. Nejčastěji asociovanými protilátkami jsou anti-Hu, anti-Ta/Ma 2. Diagnostická kritéria zahrnují uvedené klinické příznaky, nález v oblasti limbického systému při vyšetření magnetickou rezonancí, zánětlivou formuli v mozkomíšním moku a EEG vyšetření s případnými epileptickými koreláty. Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit idiopatickou obvykle neparaneoplastickou limbickou encefalitidu spojenou s vysokou hladinou protilátek proti kaliovým kanálům (VGKC) a s dobrou terapeutickou odpovědí na imunomodulační léčbu. V rámci širší diferenciální diagnostiky je nutné vyloučit virovou (herpetickou) limbickou encefalitidu.

C. Kmenová encefalitida (rhombencefalitida)

Kmenová encefalitida je charakterizována následujícími klinickými příznaky: diplopií, pohledovými obrnami, výjimečně i centrální spánkovou apnoí s vyústěním v akutní respirační selhání a izolovanou či kombinovanou lézí hlavových nervů. Je asociována obvykle s malobuněčným karcinomem plic, testikulárním tumorem, event. s mamárním karcinomem. Nejčastěji asociovanými paraneoplastickými protilátkami bývají anti-Hu, anti-Ta/Ma 2, anti-Ri.

D. Opsoklonus-myoklonus-ataxie

Tzv. syndrom „tančících očí a nohou“ může být projevem dysfunkce fastigiálního jádra v mozečku nebo kmenových neuronů. Tento syndrom byl původně popsán u dětí s neuroblastomem. Protilátky u dětí byly výlučně typu anti-Hu. Tento syndrom může být i neparaneoplastický. Pokud je paraneoplastického původu, pak je onkologická prognóza neuroblastomu příznivější než u případů bez paraneoplastického syndromu. Nejčastějším tumorem asociovaným se syndromem opsoklonus-myoklonus-ataxie u dospělých byl malobuněčný karcinom plic a karcinom prsu s protilátkami anti-Hu a anti-Ri. Rovněž byly popsány výjimečné asociace s protilátkami anti-amphiphysin a anti-Ta/Ma 2.

E. Subakutní mozečková degenerace

Subakutně vznikající mozečkový syndrom u žen nad 50 let je ve dvou třetinách případů paraneoplastického původu. Mozečkový syndrom vzniká subakutně zpravidla do 12 týdnů, výjimečně akutně během několika dnů, a projevuje se těžkými neo- a paleocerebelárními příznaky. Predominantně mozečková porucha chůze může být primárním příznakem, zpravidla však nastane rozvoj těžkého pancerebelárního syndromu s výraznou disabilitou. Asociace s některými dalšími mimomozečkovými příznaky je obvyklá a nevylučuje uvedenou diagnózu. Syndrom může být asociován s následujícími onkoneurálními protilátkami: anti-Yo, anti-Hu a méně často s dalšími (viz tab. 2.4-1). Pacienti s anti-Hu vykazují průměrnou dobu přežití 9–12 měsíců a asociaci s malobuněčným karcinomem plic. V tomto případě by mělo být ještě provedeno vyšetření na případně asociovaný Lambertův-Eatonův syndrom (vyšetření protilátek proti napěťovým kalciovým kanálům a elektrofyziologické vyšetření). U pacientů s anti-Yo protilátkami a gynekologickým tumorem je průměrná doba přežití 22 měsíců, u pacientů s anti-Yo a karcinomem prsu je průměrně 100 měsíců.

F. Paraneoplastická encefalitida asociovaná s protilátkami proti NMDAR (N-Metyl-D-Aspartat-
-Receptor) a ovariálním teratomem

Jedná se o relativně novou jednotku charakterizovanou neuropsychiatrickými symptomy – poruchami paměti, chování, kognitivním deficitem a křečemi. Dále je přítomna kvantitativní porucha vědomí často s nutností umělé plicní ventilace. Byly detekovány protilátky vůči antigenu exprimovanému na buněčné membráně hipokampálních neuronů. Je příznivá terapeutická odpověď na intravenózní kortikoidy, imunoglobuliny a plazmaferézu.

G. Optická neuritida

Akutní optická neuritida bývá nejčastěji demyelinizačního nebo vaskulárního původu. Pokud je paraneoplastického původu, potom nejčastěji jako součást paraneoplastické encefalomyelitidy. Pouze výjimečně byla popsána izolovaná paraneoplastická optická neuritida. Začátek bývá akutní se ztrátou zraku, často oboustrannou s eventuální přítomností edému papily zrakového nervu. Detekce anti-Hu protilátek je možná v rámci uvedené encefalomyelitidy.

H. Retinopatie

Ačkoliv asi 1 z 10 pacientů s nádorovým onemocněním má zrakové potíže, paraneoplastické syndromy postihující zrak (retinu) jsou výjimečné. V zásadě rozlišujeme 2 typy paraneoplastické retinopatie:

a) retinopatii asociovanou s karcinomem,

b) retinopatii asociovanou s melanomem.

U formy asociované s karcinomem si pacient typicky stěžuje na fotosenzitivitu, poruchy zrakové ostrosti a event. periferní skotomy. Příznaky zpravidla progredují v průběhu několika měsíců a ve většině případů bývá diagnostikován malobuněčný karcinom plic, ojediněle pak gynekologický, mamární nebo endokrinní karcinom. Protilátky se nacházejí proti fotoreceptorovému proteinu – recoverinu, navíc bylo popsáno více než 15 dalších antigenů.

V případě retinopatie asociované s melanomem vznikají zrakové obtíže i po několika letech od stanovení diagnózy. Byly popsány protilátky proti bipolární vrstvě bez identifikace antigenu.

I. Stiff-person syndrom

Tento syndrom je klinicky charakterizován progresivní axiální rigiditou a spasmy příčně pruhovaných svalů. U paraneoplastické formy onemocnění mají pacienti protilátky vůči amphiphysinu (buď současně s přítomností, nebo bez protilátek proti glutamát dehydrogenáze – GAD, která se může detekovat i u pacientů s diabetem 1. typu). Nejčastěji asociovaným tumorem je karcinom prsu.

J. Nekrotizující myelopatie

U pacientů s nádorem může vzniknout akutní nekrotizující myelopatie s neuropatologickým korelátem těžké nekrózy šedé a bílé hmoty míšní se sporadickými zánětlivými infiltráty perivaskulárně. Vzhledem k výjimečnosti tohoto onemocnění a skutečnosti, že takovýto nález se může objevit i bez přítomnosti nádoru, i vzhledem k tomu, že chybí asociace se specifickým typem tumoru, je paraneoplastická etiologie onemocnění pravděpodobná pouze při vyloučení jiných příčin. Nález v mozkomíšním moku vykazuje zpravidla hyperproteinorachii, normální počet buněk a nálezy na MR jsou nespecifické. Klinicky se onemocnění manifestuje akutním nebo subakutním rozvojem chabých paréz, sfinkterovými poruchami a postižením čití. V diferenciální diagnostice je nutno vyloučit především infekční a vaskulární onemocnění míchy.

K. Syndrom ALS/MND (amyotrofická laterální skleróza/onemocnění motorického neuronu)

V rámci paraneoplastických syndromů lze rozlišit tři skupiny pacientů s ALS/MND syndromem: první skupina má přítomny anti-Hu protilátky, a tudíž prokázanou paraneoplastickou etiologii. Klinický obraz má progresivní charakter a odráží víceúrovňové postižení nervového systému. Druhou skupinu tvoří ženy s postižením prvního motoneuronu, připomínající primární laterální sklerózu, a je známa asociace s karcinomem prsu (protilátky nebyly dosud prokázány). Třetí skupinu tvoří pacienti s ALS/MND syndromem, u nichž je asociace pravděpodobně náhodná, snad s výjimkou asociace s lymfomem. Onkologická terapie u těchto pacientů nevede ke zlepšení.

Paraneoplastické syndromy periferního nervového systému

A. Subakutní senzitivní neuronopatie

Termín neuronopatie v tomto případě označuje neurologický syndrom vzniklý na základě léze neuronů – ganglií zadních kořenů míšních. Diagnóza klasické senzitivní neuronopatie by měla být stanovena pouze za následujících kritérií: subakutní rozvoj klinických příznaků cca do 3 měsíců od začátku obtíží, asymetrický vznik senzitivních symptomů na končetinách charakterizovaný pocity tuposti, bolesti a poruchou proprioceptivního čití s ataxií na dolních končetinách. Elektrofyziologické vyšetření (EMG) prokazuje postižení senzitivních vláken s nepřítomností senzitivních nervových akčních potenciálů (SNAP) nejméně v jednom vyšetřovaném nervu. Klinický obraz vykazuje často známky těžkého postižení. Nejčastěji bývá obraz asociován s protilátkami anti-Hu, které mají 99% specificitu a 82% senzitivitu pro paraneoplastickou senzitivní neuronopatii. Anti-Hu protilátky mohou být asociovány i s jinou formou neuropatie, např. s polyneuropatií připomínající Guillainův-Barrého syndrom. I když pacienti mají klinicky přítomné pouze senzitivní postižení, často se v elektrofyziologickém nálezu objeví i motorické postižení a kombinace postižení axonálně-demyelinizačního.

B. Guillainův-Barrého syndrom (GBS)

Akutní paraneoplastická polyradikuloneuritida je obvykle asociována s Hodgkinovým lymfomem. Klinické a patologické nálezy jsou identické jako u Guillainova-Barrého syndromu. Klinický obraz je nezávislý na průběhu onkologického onemocnění. Specifické protilátky nejsou prokázány.

C. Brachiální plexopatie

Klinické příznaky brachiální plexopatie u pacientů s malignitou se neliší od idiopatické formy. Ve zvýšené frekvenci se onemocnění objevuje v asociaci s Hodgkinovým lymfomem. Nutné je však vyloučit obvyklejší příčiny brachiální plexopatie v důsledku radiačního, traumatického a toxického postižení.

D. Neuropatie s vaskulitidou

Tato jednotka se objevuje jen výjimečně jako paraneoplastické postižení a je klinicky charakterizována příznaky mononeuropatie multiplex s progresivní dysfunkcí některých nervů, nejedná se však o difuzní postižení. Byly popsány asociace s malobuněčným karcinomem plic a lymfomem, výjimečně s nádorem ledvin, prostaty a endometriálním karcinomem. V souboru pacientů s anti-Hu protilátkami měli pacienti uvedený syndrom pod klinickým obrazem bolestivých, asymetricky se objevujících senzitivních a motorických příznaků.

E. Paraproteinemické neuropatie

Lymfoproliferativní onemocnění B lymfocytární řady jsou spojena s tvorbou abnormálních proteinů, tzv. paraproteinů, a vznikem periferních neuropatií. Obecně lze říci, že neuropatie v důsledku tvorby paraproteinů se demonstrují subakutním průběhem s progresivními, symetrickými příznaky distální senzitivně-motorické neuropatie a postižením autonomního systému. Z onkologických onemocnění jsou nejčastěji přítomny mnohočetný myelom, Waldenströmova makroglobulinémie, monoklonální gamapatie u solidních tumorů a jiné.

F. Senzitivně-motorická polyneuropatie

U asi 10 % pacientů se smíšenou senzomotorickou neuropatií bez identifikovatelné jiné příčiny nacházíme monoklonální gamapatii. Takovýto nález může být odrazem hematologické malignity, např. u mnohočetného myelomu. Smíšená polyneuropatie u pacientů s nádorem může být způsobena nádorovou infiltrací, lékovou toxicitou nebo v důsledku kachexie. Při vyloučení uvedených příčin je další možností paraneoplastická polyneuropatie. Z protilátek asociovaných s polyneuropatií nacházíme nejčastěji anti-Hu a anti-CV2, zejména v asociaci s mamárním karcinomem.

G. Autonomní neuropatie a chronická gastrointestinální pseudoobstrukce

Ve výjimečných případech se paraneoplastická etiologie může projevit dominantně autonomním selháním. Klinicky se projevují příznaky autonomní dysfunkce posturálním vertigem, poruchami střevní motility a diarheou. U některých pacientů se poruchy střevní motility mohou projevit jako gastroparéza a střevní pseudobstrukce neboli pseudoileus, event. jako ezofageální achalázie. Při generalizovaném průběhu může vzniknout obraz akutní generalizované pandysautonomie. Nejčastěji bývají uvedené syndromy asociovány s anti-Hu protilátkami a z onkologického hlediska s přítomností malobuněčného karcinomu plic.

Paraneoplastické syndromy nervosvalové ploténky a svalu

A. Myasthenia gravis (MG)

Asi 30 % pacientů s thymomem má současně myasthenia gravis (prakticky ve 100 % jsou přítomny protilátky proti ACHR, v 70 % protilátky proti titinu, zejména u případů se začátkem MG po 50. roce života), tyto případy tvoří 10 % všech případů MG.

Thymom může méně často být asociován s řadou dalších neuromuskulárních (Isaacsovým syndromem – neuromyotonií, zánětlivou myopatií s protilátkami proti ryanodinovému receptoru či autonomní neuropatií) i centrálně neurologických syndromů (CV2 syndromy s protilátkami proti CV2, manifestující se mozečkovým syndromem či limbickou encefalitidou, nebo Morvanovým syndromem = neuromyotonie, autonomní neuropatie + limbická encefalitida s epileptickými záchvaty).

B. Myastenický syndrom Lambertův-Eatonův (LEMS)

Asi u 60 % pacientů s LEMS nacházíme malobuněčný karcinom plic a ve výjimečných případech lymfom. Onkologická prognóza je významně lepší u pacientů s LEMS než bez přítomnosti tohoto syndromu. Protilátky proti napěťovým kalciovým kanálům (VGCC) jsou vždy přítomné a pouze na základě jejich detekce nerozlišíme paraneoplastickou a neparaneoplastickou formu syndromu. Pokud je LEMS asociován s malobuněčným karcinomem plic, je předpoklad, že bude dobře reagovat na imunomodulační terapii.

C. Neuromyotonie

Neuromyotonie se projevuje kontinuální aktivitou svalových vláken s projevy svalové ztuhlosti, křečemi a excesivním pocením. Protilátky proti napěťovým kaliovým kanálům (VCGC) jsou markerem poruchy, ale nikoli průkazem paraneoplastického původu. Paraneoplastická neuromyotonie je asociována z onkologického hlediska s malobuněčným karcinomem, thymomem a Hodgkinovým lymfomem, z protilátek jsou nejčastěji zastoupeny anti-Hu protilátky.

D. Zánětlivé myopatie

Dermatomyozitida (DM) a polymyozitida (PM) jsou zvýšeně asociovány s malignitami, a to častěji DM (kolem 30 % případů), méně i PM (kolem 15 % případů). Riziko je vyšší u pacientů nad 40 let věku. Malignita se manifestuje obvykle později než myozitida, riziko je nejvyšší první 3 roky. K nejčastějším typů nádorů asociovaných s DM patří nádory ovariální, plic, pankreatu, žaludku, tlustého střeva a rekta a non-Hodgkinův lymfom. V případě PM se jedná nejčastěji o non-Hodgkinův lymfom, plicní karcinom a karcinom močového měchýře. Dosud nebyly detekovány sérologické markery pro uvedené jednotky.

E. Akutní nekrotizující myopatie

Paraneoplastická akutní nekrotizující myopatie je velmi raritním onemocněním. Je charakterizována proximální bolestivou svalovou slabostí progredující do respiračního a faryngeálního selhání s možným fatálním průběhem. Byla popsána asociace s nejrůznějšími tumory. Patologické změny jsou charakterizovány rozsáhlou nekrózou skeletálního svalstva bez známek zánětu, což odlišuje uvedenou jednotku od myozitidy.

Diagnostika

Klinická diagnostika

Včasné klinické podezření je předpokladem případného terapeutického úspěchu. Paraneoplastické neurologické syndromy mohou mít charakteristický klinický obraz, např. mozečková degenerace, nebo mohou probíhat atypicky, event. s psychiatrickými příznaky a kolísavým průběhem. Asi ve dvou třetinách případů předchází manifestace neurologického syndromu diagnózu onkologickou. Průkaz onkoneurální protilátky potvrzuje paraneoplastickou etiologii. I v případě nepřítomnosti onkoneurálních protilátek je paraneoplastická etiologie pravděpodobná, pokud se neurologické symptomy objeví v průběhu 4 let od diagnózy tumoru. Neurologická symptomatika může regredovat v případě úspěšné onkologické léčby.

Laboratorní diagnostika

V mozkomíšním moku se často nacházejí zánětlivé změny a mohou být pozitivní oligoklonální IgG pásy. V mozkomíšním moku a v séru detekujeme onkoneurální protilátky imunofluorescenčně či imunohistologicky a jako konfirmační metodu používáme imunoblot. V zásadě lze říci, že postačuje vyšetření séra, neboť pokud jsou protilátky přítomny v séru, jsou rovněž přítomny v mozkomíšní moku a naopak.

Diagnostika nádoru

Při významném klinickém podezření na paraneoplastickou etiologii neurologického syndromu je třeba zahájit pátrání po nádoru. Vzhledem k imunitní reakci bývá tumor často malý, lokalizovaný „in situ“, a diagnostika za pomoci standardních zobrazovacích metod počítačové tomografie (CT) a magnetické rezonance (MR) nemusí být úspěšná. V případě neúspěšného pátrání po tumoru je vhodné využít celotělovou pozitronovou emisní tomografii (PET), event. PET CT pro časnou diagnostiku tumoru. V případě negativity je nutné vyšetření za 3–6 měsíců opakovat.

Léčba

Léčba nádoru je hlavním terapeutickým doporučením a úspěšná onkologická léčba má zpravidla pozitivní vliv i na paraneoplastický syndrom. Některé PaNS reagují na uvedenou léčbu lépe (např. senzitivní neuronopatie, paraneoplastická limbická encefalitida, encefalitida s NMDAR protilátkami) než např. paraneoplastická cerebelární degenerace. Vždy je třeba zvážit i možnou spontánní regresi tumoru a fluktuaci klinických příznaků.

Symptomatická terapie může ovlivnit řadu symptomů, např. spasticitu, křeče, kognitivní deficit apod.

Imunomodulační terapie je používána vzhledem k prokázané imunopatogenezi u některých paraneoplastických syndromů. V případě GBS nebo CIDP je možné použít intravenózní imunoglobuliny nebo plazmaferézu podobně u Lambertova-Eatonova syndromu. U myasthenia gravis je indikována plazmaferéza, imunoglobuliny, dlouhodobá imunosuprese (azathioprin, thymektomie). Dermatomyozitida a polymyozitida mívají dobrou odpověď na kombinovanou terapii steroidy, imunoglobuliny a azathioprinem. V případě neuromyotonie je rovněž indikována plazmaferéza a intravenózní imunoglobuliny. U stiff-person syndromu byl prokázán dobrý efekt intravenózních imunoglobulinů. U všech výše uvedených jednotek je terapeutický efekt příznivý u jejich paraneoplastické i neparaneoplastické varianty. U ostatních, zejména paraneoplastických syndromů centrálního nervového systému, nebyla prokázána efektivita těchto imunomodulačních terapeutických postupů kromě výše uvedených výjimek. V jednotlivých případech byly ojediněle referovány terapeutické efekty, nejsou však t. č. k dispozici údaje z randomizovaných, placebem kontrolovaných studií. Vzhledem k terapeutické nejistotě je možno léčbu u syndromů CNS zahájit intravenózním podáním metylprednisolonu v dávce 5 ´ 500 mg; pokud není odezva během 1–2 týdnů, potom podat intravenózní imunoglobuliny v dávce 2 g/kg po dobu 5 dnů a v případě pokračujícího terapeutického neúspěchu lze zahájit plazmaferézu nebo podat cyklofosfamid.

P. Štourač


Převzato z
Bednařík J., Ambler Z., Růžička E. et kol.
Klinická neurologie - speciální část. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: autorů Kolektiv

Design and code by webmaster