Detail hesla - Myastenia gravis

Myastenia gravis



Slovníková definice
Autoimunitní onemocnění, u kterého jsou patologické autoprotilátky, regulované autoreaktivními T lymfocyty, namířeny proti nikotinovému AChR na post­ synaptické membráně nervosvalové ploténky. MG je v literatuře prvně popsaným autoimunitním onemocněním. Výsledkem imunopatologických pochodů je porucha funkce, následně i destrukce a redukce AChR a dalších postsynaptických struktur. Klinicky je onemocnění charakterizováno nad­měrnou svalovou unavitelností a slabostí, zejména predilekčně postižených svalových skupin.

Plná definice
Nervosvalové spojení je tvořeno jednoduchou synapsí, kterou představuje terminální zakončení nervového vlákna, jež nasedá na postsynaptickou membránu na povrchu svalového vlákna. V presynaptickém nervovém zakončení se nachází kromě mitochondrií množství synaptických vezikul, obsahujících neurotransmiter acetylcholin (ACh). Tyto vezikuly se vyskytují poblíž tzv. aktivních zón. Bazální lamina, která se nachází v synaptické štěrbině obsahuje vysokou koncentraci enzymu acetylcholinesterázy (AChE), která rozkládá ACh na neúčinné složky acetyl a cholin. Na postsynaptické membráně se nacházejí acetylcholinové receptory (AChR) (obr. 1).

AChR je glykoprotein o molekulové hmotnosti 290 kilodaltonů. Je složený z 5 podjednotek: 2 heterodimerů alfa, dále pak beta, delta a bu d ’ gama podjednotky, která se vyskytuje u fetálního typu receptoru či u denervovaných svalových vláken, nebo epsilon podjednotky u typu adultního. Každá podjednotka se navíc skládá ze čtyř segmentů, a to M1-M4. Transmembránový pór je tvořen M1 a M2 segmentem každé podjednotky. AChR je výrazně imunogenní bílkovina, hlavní imunogenní oblast (MIR) se nachází extracelulárně mezi dvěma alfa podjednotkami (obr. 2).

Propagací akčního potenciálu do terminálního zakončení nervového vlákna dochází k influxu iontů Ca 2+ , což umožňuje uvolnění ACh do synaptické štěrbiny. ACh se váže na AChR, který funguje jako iontový kanál. Vazebné místo se nachází mezi podjednotkami alfa a delta nebo alfa a epsilon či gama. Přestupem sodíkových a draslíkových iontů dojde k depolarizaci svalové membrány s následnou svalovou kontrakcí. Těchto pochodů se účastní celá řada strukturálních bílkovin, a to jak v oblasti presynaptické, tak v oblasti postsynaptické membrány. Děje spojené s nervosvalovým přechodem lze v experimentu, fyziologicky i za patologických okolností registrovat elektrofy­ ziologicky.

Přesto, že nervosvalové spojení je relativně jednoduchou synapsí, existuje řada chorob spojených s poruchou její funkce nebo struktury. Řada toxinů či léků může blokovat nebo zhoršit nervosvalový převod. Patří mezi ně např. succinilcholin, D-tubokurarin, penicilamin, benzodiazepiny, řada antibiotik (aminoglykosidy, tetracyklin, chlor­ amfenikol, neomycin, gentamycin), blokátory kalciových kanálů, řada antiarytmik, beta­ blokátorů apod. (3). Relativně vzácné kongenitální myastenické syndromy jsou způsobeny genetickým defektem v oblasti nervosvalového přenosu.

Vzhledem k tomu, že struktury nervosvalového spojení nejsou dokonale chráněny hematoneurální barierou, jsou relativně častým cílem imunitně podmíněné destrukce. Lambertův-Eatonův myastenický syndrom (LEMS) je nejčastěji asociován s malobuněčným plicním karcinomem. U LEMS se nacházejí ve vysokém procentu protilátky proti napěťově závislým kalciovým kanálům typu P/Q v oblasti terminálního zakončení motorického axonu. Velmi vzácnou jednotkou je získaná neuromyotonie (Isaacsův syndrom), kdy cílem antigenní destrukce jsou napěťově řízené draslíkové kanály rovněž v oblasti presynaptického zakončení periferního nervu. Daleko nejčastější imunitně podmíněnou poruchou nervosvalového převodu je však myasthenia gravis.

Myasthenia gravis

Myasthenia gravis (MG) je autoimunitní onemocnění, u kterého jsou patologické autoprotilátky, regulované autoreaktivními T lymfocyty, namířeny proti nikotinovému AChR na post­ synaptické membráně nervosvalové ploténky. MG je v literatuře prvně popsaným autoimunitním onemocněním. Výsledkem imunopatologických pochodů je porucha funkce, následně i destrukce a redukce AChR a dalších postsynaptických struktur. Klinicky je onemocnění charakterizováno nad­ měrnou svalovou unavitelností a slabostí, zejména predilekčně postižených svalových skupin.

Na experimentálním modelu onemocnění (EAMG) byly ověřeny imunopatologické pochody spojené s podstatou onemocnění. Purifikovaný AChR, derivovaný z elektrického orgánu rejnoka za přítomnosti adjuvans, dokáže nejen navodit klinické příznaky u experimentálního zvířete, ale autoprotilátky a senzibilizované T lymfocyty pasivně přenesené na další zvíře manifestují klinické příznaky a mohou nastartovat i přirozený průběh onemocnění. U EAMG jsou v té době nacházeny minimální změny ve tkáni tymu, což je důkazem, že imunohistopatologické změny, typické pro MG, nejsou sekundárním důsledkem imunitní odpovědi na antigenní epitopy AChR produkované na periferii.

Prevalence onemocnění je 70–150 případů na milion obyvatel, vyskytuje se podobně jako jiné autoimunitní onemocnění zejména v mírném klimatickém pásmu s převahou postižení osob euroidní rasy. Incidence onemocnění má stoupající trend, v ČR je ročně diagnostikováno minimálně 130–150 nových pacientů. Manifestuje se převážně u žen ve 2. a 3. decenniu, u mužů se vrchol výskytu onemocnění objevuje v 5.–7. decenniu. Výskyt u dětí po 1.–2. roce věku je vzácnější, u starších pacientů může dojít k podcenění klinických příznaků a k přehlédnutí diagnózy! Pasivním přestupem protilátek u těhotných žen se může manifestovat do 5–7 dnů po porodu tranzitorní neonatální myastenie. MG je často asociována s jinými autoimunitními chorobami, např. thyreopatiemi, systémovými chorobami pojiva, idiopatickou trombocytopenickou purpurou, LEMS, zánětlivými myopatiemi apod. Přibližně ve 13–15 % případů se projevuje MG jako paraneoplastické onemocnění, asociované s tymomem.

Imunopatogeneze myasthenia gravis

Rozhodující roli v imunopatogenezi MG má tymus. Ten má významnou roli v regulaci fyziologické autoimunity tím, že v procesu pozitivní a negativní delece T lymfocytů dochází k eliminaci některých potenciálně autoreaktivních buněk. U 60–80 % pacientů s MG zejména mladšího věku se nachází folikulární hyperplazie, dříve nazývaná tymitis.

V perivaskulárních prostorách, lokalizovaných na rozhranní kůry a dřeně brzlíku, se objevují germinativní centra s nahromaděním autoreaktivních B a T lymfocytů zejména repertoáru CD4+/CD8- a CD4-/CD8+ s absencí populací CD4+/CD8+. Dřeňové epiteliální struktury obsahují myoidní buňky, produkující a exprimující AChR protilátky a také cytokeratin a svalově specifický troponin. Myoidní buňky jsou v intimním kontaktu s MHC II pozitivními buňkami, které exprimují AChR epitopy autoreaktivním T buňkám. Tyto T lymfocyty stimulují specifické B lymfocyty k produkci protilátek proti AChR (7). U EAMG byla nalezena zvýšená exprese mRNA pro alfa podjednotku AChR. Ačkoliv je v hyperplastickém tymu exprese molekul CD28/B7 normální, existují důkazy o tom, že exprese Fas antigenu je v lymfatických folikulech snížena, což může znamenat ovlivnění apoptózy s prodlouženým přežíváním autoreaktivních T lymfocytů. U pacientů s atrofickým tymem se v imunopatogenezi předpokládá i extratymická komponenta (obr. 3).

U 10–15 % myastenických pacientů nacházíme tymom, který téměř vždy vychází z epitelových buněk. Nové poznatky vedly k vytvoření nové WHO klasifikace tymomů. Tymomy neprodukují myoidní buňky, exprimující epitopy AChR. Tyto protilátky jsou produkované v lymfatických uzlinách, slezině a kostní dřeni. Tymomatózní epiteliální buňky zato exprimují receptory pro epidermální růstový faktor, antigen Ki 67 a neurofilamentový protein p 153, antigenní epitopy napodobující titin, ryanodinový receptor apod. Repertoár autoreaktivních T lymfocytů je v tymomatózní tkáni odlišný od nálezů u pacientů s MG bez přítomnosti tymomu. Otázka imunopatologických souvislostí, které vedou k relativně vysoké asociaci MG s tymomy je diskutována zejména v souvislosti s expresí správného repertoáru populace MHC pozitivních buněk.

V imunopatogenezi pacientů s MG mají důležitou roli T lymfocyty. Produkce protilátek proti AChR je závislá na T buňkách. Řada studií prokazuje zvýšenou reaktivitu T lymfocytů na stimulaci AChR v přítomnosti antigen prezentujících buněk (APC). Kromě tymu byly AChR reaktivní CD4+ buněčné klony izolovány i z periferní krve. Potenciálně autoreaktivní T buňky existují i u zdravých jedinců. V experimentu nebo u pacientů s MG je však patrná restrikce antigenní odpovědi na MHC molekuly II. třídy, jež rozhodují o tom, které antigenní epitopy budou rozpoznány v kontextu s T buněčnými receptory (TCR). Analýza T lymfocytů myastenických pacientů prokazuje vysokou heterogenitu v rozpoznávání antigenních epitopů, u jednoho jedince jich bylo definováno více než 30. Kromě toho je prokázána i výrazná interindividuální heterogenita.

U 80–90 % pacientů s MG jsou v séru detekovatelné protilátky proti AChR (u okulární formy cca v 50 %), většinou třídy IgG, které vykazují rovněž velkou heterogenitu. Tyto protilátky jsou v interakci s cílovým antigenem. Redukce těchto protilátek často koreluje s klinickým zlepšením, jejich absolutní hodnota většinou k závažnosti onemocnění nemá vztah. Tzv. antiidiotypové protilátky mají ve vztahu k protilátkám proti AChR regulační roli.

V posledních letech se nalezly důkazy, že i u tzv. seronegativní MG se jedná o protilátkami zprostředkované onemocnění. Jde jednak o produkci protilátek v třídě IgM, které akcelerují fosforylaci AChR, u 30–70 % „seronegativních“ pacientů byly nalezeny protilátky třídy IgG proti MuSK (muscle specific kinaze), jehož součástí je receptor pro tyrosinkinázu, která se podílí na inkorporaci AChR do postsynaptické membrány. Již dříve existovaly nepřímé důkazy o imunitně zprostředkované variantě MG. Plazma nebo IgG nemocného navodila blokádu nervosvalového přenosu u experimentálního zvířete, u dětí postižených matek byla popsána tranzitorní neonatální myastenie a plazmaferéza, imunosupresivní terapie, někdy i tymektomie zlepšily klinické příznaky choroby.

Zejména u pacientů s přítomností tymomu nalézáme protilátky antistriatální, proti titinu, ryanodinovému receptoru apod. Dle našich zkušeností je lze prokázat i po tymektomii a exstirpaci tymomu. O patogenetické roli nálezů antityreoideálních či jiných orgánově specifických protilátek se diskutuje. Neutralizační protilátky proti interferonu alfa jsou přítomné u 88 % pacientů s tymomem, ale jen u 12 % bez tymomu.

Cílem antigenní destrukce jsou u MG AChR. V počátečních fázích nebo u určitých podtypů MG (získaný syndrom pomalých kanálků) je narušena funkce receptorů, relativně dostačující rezerva ostatních AChR může souviset s klinicky latentním průběhem. Vážící se autoprotilátky blokují vazebná místa pro ACh dvou sousedních AChR. Aktivuje se komplement a MAC (membrány atakující komplex), zvyšují se hladiny prozánětlivých cytokinů. V další fázi dochází k destrukci AChR humorálními i buněčnými mechanizmy, ale i akcelerovanou endocytózou. Elektronmikroskopické nálezy nervosvalového spojení u EAMG ukazují simplifikaci postsynaptických záhybů a rozšíření synaptické štěrbiny. Je patrné výrazné snížení počtu AChR. V této fázi jsou akutní zánětlivé změny již minimální, zato je zřejmá výsledná destrukce nervosvalové ploténky. Překročením funkční rezervy s omezením resystézy nových AChR dochází ke klinické manifestaci choroby.

V poslední době se obrací pozornost ke genetickým faktorům, které kromě vlivů zevního prostředí hrají roli ve zvýšené vnímavosti k onemocnění. MG je chorobou polygenní. V české populaci byla nalezena zvýšená frekvence HLA antigenů A1, B8, DR3 a DQ2 zejména u pacientů mladších a bez tymomu. Starší pacienti jsou častěji nositelé HLA haplotypu B7, DR7. MG indukovaná penicilaminem je asociovaná s HLA DR1.

MG je v současné době jedním z nejlépe popsaných autoimunitních onemocnění, přesto se nedaří odhalit u geneticky predisponovaných jedinců určitý konkrétní „spouštěcí mechanizmus“. Nadějným se v tomto světle ukazuje poznatek nálezu zkřížené imunitní reakce mezi AChR a herpetickým glykoproteinem D.

Klinické příznaky

Klinický obraz MG je charakteristický slabostí a unavitelností kosterního svalstva, která se akcentuje fyzickou zátěží a může se zlepšit po odpočinku. Unavitelnost a kolísání slabosti je základním klinickým rysem, kterým se MG liší od ostatních chorob, projevujících se většinou konstantní únavou. Svalové atrofie se mohou objevit v pozdějších fázích nemoci. Obtíže se často objevují v odpoledních a večerních hodinách. K manifestaci choroby či ke zhoršení může dojít po různých provokujících momentech, jakými jsou např. infekce, operace, stres, podání léčiv zhoršujících nervosvalový přenos apod. V iniciálních fázích onemocnění může být objektivní nález zcela normální i při vyšetření zátěžovými testy, takže pacient není veden pod diagnózou organického onemocnění. Tak jako u jiných neurologických onemocnění i u MG je velmi důležitý pečlivý rozbor anamnestických údajů.

Choroba probíhá většinou monofázicky, u malého procenta pacientů může dojít ke spontánní remisi, u většiny nemocných onemocnění bu d ’ plynule nebo v relapsech progreduje s rizikem vzniku akutní respirační insuficience – myastenické krize.

Nejčastěji postiženými svalovými skupinami jsou svaly extraokulární, faciobulbární, šíjové, pletencové a respirační. Původní Ossermanova klasifikace v posledních letech doznala určitých změn (tab. 1). Newsom-Davis dělí klinické skupiny MG podle věku manifestace, pohlaví, abnormalit tymu a imunologických parametrů (tab. 2). V praxi se zatím příliš neujalo kvantifikované myastenické skóre (QMGS), hodnotící aktuální klinický stav pacienta.

Nejčastějším klinickým příznakem je postižení extraokulárních (okohybných) svalů. Přibližně u 15 % pacientů, pokud do 2–4 let od počátku onemocnění nedojde ke generalizaci, jde o fokální formu onemocnění – okulární MG. U více než 70 % pacientů je postižení extraokulárních příznaků jedním ze symptomů onemocnění. Tyto svaly mají vícečetnou inervaci a větší frekvenci nervosvalových plotének, odchylné proprioceptivní zpětnovazebné okruhy, menší denzitu AChR a vyšší frekvenci akčních potenciálů (14). Navíc se u okulární MG v imunopatogenezi uplatňují i jiné humorální mechanizmy, zejména protilátky proti štítné žláze. Bylo prokázáno, že AChR extraokulárních svalů obsahuje větší zastoupení fetálního typu receptorů. Subjektivně si pacienti stěžují na kolísající diplopii, ptózu, často asymetrickou, příznaky se zhoršují oslněním, delším čtením, u generalizovaných forem však i jiným typem fyzické zátěže.

Další svalovou skupinou, predilekčně postiženou u generalizované formy, jsou svaly faciobulbární. Manifestace slabosti této svalové skupiny je relativně nepříznivým prediktivním ukazatelem možné maligní varianty onemocnění. Nemocní v rozvinuté podobě choroby již v klidu, iniciálně po zátěži, mají problémy s artikulací a příjmem potravy. Artikulace má zvláštní charakter a je často smíšeného typu mezi dysartrií a rinolálií, což je důsledek postižení vícečetných svalů mluvidel. Poruchy příjmu potravy bývají rovněž komplexní, vázne žvýkání, zpracování potravy jazykem, při polykání mohou tekutiny vytékat nosem, pacient se zakucká drobnými částmi potravy apod. Často udávaný problém s „nadměrným sliněním“ je někdy zavádějící u pacientů léčených inhibitory cholinesterázy, je třeba cíleně pátrat, zda nejde o problém s polykáním slin! Na oslabení mimického svalstva je někdy pacient upozorněn okolím, špatně píská, nedovře oční štěrbiny, takže mu může zatékat mýdlo do očí.

Příznakem slabosti šíjového svalstva je pokles hlavy. U MG jsou téměř výhradně postiženy flexory šíje. Pacienti někdy zamění slabost za bolestivost a domnívají se, že mají problémy s krč­ ní páteří. Klinické příznaky v oblasti svalů končetinových se v naprosté většině manifestují ve svalstvu pletencovém a častěji na horních končetinách. Slabost a unavitelnost je patrná při běžných činnostech, např. při česání, sprchování, věšení prádla apod. Slabost pletencového svalstva na DK se může projevit náhlými pády. Zajímavou klinickou zkušeností je přenos svalové slabosti na značně odlehlé svalové skupiny při zátěži jiných svalů.

Přirozeným průběhem nemoci či provokací (infekce, operace, léky apod.) může dojít relativně náhle k rozvoji myastenické nebo smíšené krize (myastenické a cholinergní u léčených pacientů), projevující se převážně expirační dušností s úzkostí a následnou respirační insuficiencí.

Kombinace svalové slabosti a unavitelnosti různých svalových skupin s kolísajícím průběhem je vždy podezřelá z poruchy nervosvalového přenosu, další diagnostické úvahy se musí ubírat tímto směrem.

Pomocná vyšetření a diferenciální diagnóza

Stanovení diagnózy MG je založeno na důkladném klinickém vyšetření, provedení elektrodiagnostických testů, stanovení protilátek proti AChR a morfologickém vyšetření (CT mediastina).

Kromě klasického neurologického klinického vyšetření se při podezření na MG neobejdeme bez zátěžových testů, které mohou manifestovat latentní svalovou slabost nebo akcentovat slabost již přítomnou.

U okulární MG bývají častěji postiženy vnitřní oční svaly (s normálním tvarem zornic i zachovalou fotoreakcí), i když se v praxi můžeme setkat s postižením vícečetných extraokulárních svalů. Není výjimkou, spíše pravidlem, že pokud se vyskytne blefaroptóza, bývá asymetrická. Přítomnost nystagmu diagnózu okulární MG nezpochybňuje. Často již během klasického neurologického vyšetření pozorujeme zhoršení původně nevýrazné blefaroptózy. Provokační testy spočívají v usilovném pohledu vzhůru (Simpsonův test), kdy pacient musí aktivovat i m. frontalis, nebo pohledem zevně minimálně po dobu 1 minuty. Pokud je ptóza asymetrická ověříme, zda není pozitivní Gorelickův příznak: nazdvihneme-li pasivně více pokleslé víčko, na straně druhé dojde okamžitě ke zhoršení blefaroptózy. Aplikací chladu (nejlépe obalenou kostkou ledu v mulu) na ptotické víčko může dojít u pacienta s MG ke zlepšení (chladový test), stejně tak jako po aplikaci krátkodobě působícího inhibitoru cholinesterázy (edrofonium, které není t.č. v ČR registrováno) (obr. 4).

Oslabení faciobulbárních svalů testujeme bu d ’ v klidu či opakovanou aktivací m. orbicularis oculi, ze svalů žvýkacích testujeme m. masseter, necháme pacienta zapískat, provádíme klasický Seemanův test k provokaci poruchy artikulace apod. Pokud není oslabeno šíjové svalstvo, již v klidu vyzveme pacienta vleže k opakované elevaci hlavy nebo pacient elevuje hlavu na výdrž, registrujeme časový údaj či počet elevací. Při testování pletencového svalstva na HK bu d ’ opět registrujeme dobu, po kterou pacient dokáže udržet paže v elevaci, nebo provádíme tzv. pump handle test (opakovaná abdukce paží). Pro průkaz oslabení a unavitelnosti svalstva pletence lumbosakrálního se nám nejlépe osvědčil Trendelendburgův test, kdy na straně flektované končetiny dochází u pacienta s MG k postupnému poklesu pánve (na rozdíl od okamžitého poklesu při neurogenní či primárně myogenní lézi). Při vyšetření je třeba brát v úvahu okolní teplotu, event. předchozí medikaci, psychický stres spojený s vyšetřením jak v pozitivním, tak i v negativním smyslu. Instrumentální vyšetření dynamometrem se v našich podmínkách neujalo.

Varovným signálem hrozící myastenické krize je progrese oslabení zejména faciobulbárních svalů, nemožnost odkašlat, omezená reaktivita na inhibitory cholinesterázy a již zmíněné provokující faktory (infekce, poruchy vnitřního prostředí apod.). Pacient je dušný, neklidný, rozvíjí se tachy­ pnoe, tachykardie. O riziku respirační insuficience se ujistíme změřením minutového a zejména maximálního dechového objemu ventilometrem, zjištěním hladiny laktátu, změřením saturace O 2 , parametrů ABR a základních laboratorních hodnot. I když je převedení pacienta na umělou plicní ventilaci spojeno s celou řadou rizik, u dekompenzovaných myasteniků nemá smysl s řízenou ventilací otálet.

Elektrofyziologická vyšetření mají pro diagnostiku velký význam. Klasickým vyšetřením je provedení repe­ titivní stimulace s nízkou frekvencí 2–3 Hz. Snížení amplitudy a arey CMAP (sumačního svalového potenciálu) mezi 1. a 4. či 5. odpovědí o více než 10 % se považuje za patologický nález. Farmakologické testy nenalezly v praxi většího uplatnění. Užitečné je testovat reakci na krátkodobou izometrickou kontrakci s následnou postaktivační exhauscí (blíže viz článek Ambler) (obr. 5). Je třeba připomenout falešně negativní nálezy, např. u ALS apod. Citlivější elektrodiagnostickou technikou je snímání záznamu z jednotlivých svalových vláken – single fibre EMG, které vykazuje vysokou senzitivitu pro diagnózu MG při nižší specificitě.

Průkaz protilátek proti AChR metodou radioimunoanalýzy podporuje diagnózu MG v případech „seropozitivní“ MG se senzitivitou 89–95 %, vyskytují se však případy falešně pozitivních nálezů s relativně nízkými titry protilátek. Vyšetření ostatních imunologických parametrů má spíše význam vzhledem k diferenciálně diagnostickým rozvahám, k diagnóze MG nijak podstatně nepřispívají.

K diferenciaci event. tymomu postačuje klasické CT vyšetření mediastina. MR nepřináší žádné nové informace ohledně odlišení hyperplastického tymu oproti tymomu. U pacientů léčených konzervativně, většinou vyššího věku, doporučujeme kontroly CT mediastina po 3–5 letech (obr. 6).

Diferenciální diagnóza v případech generalizovaných myastenií nečiní většinou velké problémy při znalosti klinických projevů MG, přesto je patrné, že se stále řada pacientů do specializované péče dostává pozdě. U generalizované formy MG v diferenciální diagnóze připadá v úvahu např. onemocnění distálního motoneuronu, zánětlivé myo­ patie, periodické obrny, LEMS, RS apod. Složitější je diferenciální diagnóza u fokální, okulární formy MG, zejména při déletrvajícím neléčeném průběhu, kdy se může rozvinout sekundární myopatie, která překryje charakteristické prvky fluktuace. Navíc řada pacientů s okulární formou MG hůře reaguje na podání inhibitorů cholinesterázy. Nejčastější onemocnění, která mohou přinést diferenciálně diagnostické problémy jsou uvedeny v tabulce 3.

Terapie

Od doby zavedení inhibitorů cholinesterázy Mary Walkerovou počátkem 30. let minulého století došlo v léčbě pacientů s MG k obrovskému pokroku. Cílem je navodit klinickou remisi či alespoň stabilizovat onemocnění se snahou dosáhnout maximálně uspokojivou kvalitu života.

Prvním léčebným opatřením je nasazení inhibitorů cholinesterázy (ICHE) v případě, že došlo k relativně včasnému stanovení diagnózy a není jasná prognóza onemocnění. U lehčích a dlouhodobě stabilizovaných forem onemocnění s touto symptomatickou léčbou vystačíme. V současné době je k dispozici preparát první volby – pyridostigmin (Mestinon), dále krátkodobě působící neostigmin (Syntostigmin), ambenoinium (Mytelase) a distigmin (Ubretid). Terapii zahajujeme v nižších dávkách, např. Mestinon 3 x 0,5 a během několika dnů se snažíme o dosažení optimální dávky s respektováním denního režimu. Např. pacient profituje z výsledné dávky 4 x 1, rozdělené v pravidelných intervalech po 4 hodinách (7.00 – 11.00 – 15.00 – 19.00). Nemá smysl podávat tyto preparáty na noc, kromě jediné výjimky, a to Ubretidu, který můžeme podat kolem 21.00 v dávce 0,5–1 tbl. v očekávání, že delší účinnost bude efektivní u pacientů, kteří pociťují slabost již ráno po probuzení. Mytelase je někdy účinný u pacientů nereagujících na Mestinon, často s příznaky slabosti faciobulbárních svalů. Syntostigminem si někdy vypomáháme ke zlepšení dysfagie před jídlem s vědomím, že nelze tuto terapii ponechat dlouhodobě. V některých případech na Syntostigmin reagují okulární formy MG. Všechny tyto preparáty blokují enzym acetylcholinesterázy a tím zvyšují nabídku ACh na nervosvalové ploténce. Předpokladem efektivity těchto preparátů je ovšem dostatečné množství funkčních AChR. Dávkování je značně individuální a během léčby je možné dávky snižovat, u některých pacientů s navozenou remisí (např. po tymektomii) je možné dokonce léky vysadit. Nežádoucími hypercholinergními účinky jsou zejména zvýšená salivace, průjmy, svalové záškuby, bradykardie apod. s možností vyústění do cholinergní krize při neuváženém zvyšování dávek.

Při další progresi klinických příznaků je třeba zvolit razantnější terapeutickou strategii. Optimální je nasazení kortikosteroidů, často v kombinaci s azathioprinem, což umožňuje nižší dávkování obou preparátů. Při pomalejší progresi zejména prognosticky rizikových pacientů s manifestací slabosti faciobulbárních svalů volíme pomalé zvyšování dávek prednisonu nebo methyprednisolonu, např. 1. týden 5 mg, 2. týden 15 mg, 3. týden 30 mg a od 4. týdne cca 60 mg, při vyšší hmotnosti pacienta event. i 80 mg. Od dávky 60 mg a výše podáváme steroidy 3 x denně po jídle, při dávkách nižších v ranní a polední dávce. Maximální dávku ponecháváme 5–8 týdnů a pak podle klinického stavu dávky postupně snižujeme většinou o 10 mg za týden na dávku 20 mg, kterou ponecháme 3 týdny a pak po 5 mg za týden snižujeme na výslednou udržovací dávku, většinou podávanou alternativně obden 5/10 mg nebo 5 mg obden. K zamezení nežádoucích účinků kortikosteroidů je vhodné podávání blokátorů H2 receptorů nebo protonové pumpy a suplementaci draslíku vzhledem k trendu myastenických pacientů k hypokalemii. Při dlouhodobém podávání kortikosteroidů je třeba pacienty zajistit preventivními opatřeními snižující riziko osteoporózy. Monoterapii azathioprinem volíme výjimečně v případě kontraindikace nasazení kortikosteroidů, častěji používáme kombinaci s kortikoidy v udržovací dávce 25–50 mg denně či obden po iniciální dávce 150–200 mg. Efekt azathioprinu se na rozdíl od kortikoidů dostavuje s latencí několika měsíců. Podmínkou terapie je monitorace KO a jaterních testů.

Po dosažení klinické remise, většinou farmakologicky podporované, indikujeme provedení tymektomie. Transternální tymektomie s exenterací celého mediastina vede k navození klinické remise u více než 70 % pacientů s tím, že ke klinickému zlepšení může dojít i do 1–2 let po operaci. Diskutuje se o věkové hranici s ohledem na nálezy atrofických brzlíků u pacientů nad 60 let, nicméně jsou známy případy pooperačního zlepšení nemocných i staršího věku. Dle našich zkušeností se řídíme spíše biologickým věkem pacienta a případnými interními riziky operace. Terapeutické přístupy u starších pacientů jsou často kontraproduktivní s ohledem na nejistý efekt tymektomie a riziko dlouhodobé terapie kortikoidy a imunosupresivy, nehledě k problémům spojených s častou polymorbiditou těchto nemocných.

U pacientů s prokázaným tymomem i bez příznaků MG je indikace k operaci prakticky absolutní. Kromě exstirpace tymomu se provádí klasická tymektomie, neboť je známo, že pouhé odstranění tymomu nesníží riziko pozdějšího rozvoje MG.

Všechna tato léčebná opatření směřují ke snaze dosáhnout dlouhodobou remisi. U některých pacientů vlivem řady provokujících činitelů (infekty, nevhodné medikamenty apod.) může dojít ke klinické exacerbaci. Prvním opatřením je eliminace těchto faktorů, pokud zvážíme celkovou situaci, můžeme se pokusit v případě dlouhodobé kortikoterapie o přechodné zvýšení dávek. V situaci dlouhodobé destabilizace je na zvážení výměna imunosupresivní terapie za jinou. V současné době se považuje za imunosupresivum 2. volby spíše Cyclosporin A, nežli dříve používaný Cyklofosfamid, v posledních 2–3 letech se ukazuje jako velmi nadějný mycofenolate mofetil (Cell Cept). Indikace těchto preparátů by měla být vyhrazena specializovaným pracovištím.

Pro případy náhlé destabilizace onemocnění s rizikem vzniku myastenické krize, nebo u pacientů s myastenickou krizí na umělé plicní ventilaci jsou doporučeny léčebné metody, které vedou k rychlému efektu. Během zavedení umělé plicní ventilace je nutné vysadit veškeré ICHE, nedoporučuje se rovněž testovat ICHE k rozlišení myastenické či cholinergní krize. Kontrolované studie prokázaly prakticky rovnocenný efekt plazmaferézy a podání vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů (IVIG) (23). Režim plazmaferézy spočívá ve výměně 2–3 l krve náhradou albuminem ve 3–5 kúrách obden. IVIG se podávají v dávce obvykle 0,3-0,4 g/kg hmotnosti v celkové dávce 1,5–2 g/kg během 3–5 dnů. Každá destabilizace či myastenická krize nutí k úvaze prověřit všechny provokující vlivy a event. změnit další léčebnou strategii. Jako alternativa plazmaferézy se ukazuje imunoabsorbce, která se spíše osvědčila u pacientů s farmakorezistentní MG v dlouhodobém léčebném režimu.

K terapii MG neodmyslitelně patří režimová opatření, stanovení odpovídajícího pracovního zařazení, vyloučení negativních pracovních či rodinných vlivů apod. V případě nutnosti není třeba váhat s nasazením antidepresiv (deprese se u MG vyskytuje velmi často), event. kognitivní behaviorální terapie. Samozřejmostí je vyhnout se lékům zhoršujícím nervosvalový převod (viz preparáty již výše uvedené), konzultovat vliv přidružených onemocnění. Pokroky v léčebném přístupu se projevily i v problematice těhotenství a porodů, které v naprosté většině probíhají fyziologicky ve fázi klinické remise a bez následných komplikací.

U pacientů s MG se osvědčila dlouhodobá dispenzární péče, která umožňuje při znalosti problematiky konkrétního pacienta individualizovat léčebné postupy, podporovat nemocné v pocitu jistoty, maximální soběstačnosti, jak by tomu mělo být u většiny chronických onemocnění.

Závěr

MG není sice onemocněním častým, z hlediska možnosti manifestace dlouhodobých následků může však vyústit v invalidizaci. Včasná diagnostika a racionální terapie vede k povzbuzujícím výsledkům, zejména u mladších pacientů. Nové poznatky o imunopatogenezi choroby a objevení moderních léčebných postupů jsou další nadějí pro nemocné.

Tabulka 1: Modifikovaná Ossermanova klasifikace

I. okulární MG

A. příznaky pouze v oblasti extraokulárních svalů bez tendence ke generalizaci i po více než 4 letech

B. příznaky v oblasti extraokulárních svalů s elektrofyziologickým či anamnestickým postižením i jiných svalových skupin

II. generalizovaná MG

A. mírná forma kromě postižení extraokulárních svalů nález i v oblasti pletencových či šíjových svalů

B. středně těžká forma navíc postižení i svalstva faciobulbárního

III. těžká forma

generalizace s fulminantním průběhem a rizikem rozvoje myastenické krize

Tabulka 2: Klasifikace myasthenia gravis dle Newsom-Davise


Časná manifestace (55%) Tymom 10% Pozdní manifestace 20% Seronegativní MG 15%
Slabost generalizovaná generalizovaná generalizovaná nebo okulární generalizovaná nebo okulární
Věk manifestace  do 40 let bez omezení  nad 40 let  bez omezení
Pohlaví častěji ženy  ženy = muži  častěji muži častěji muži
Tymus hyperplazie tymom normální nebo atrofie normální
Protilátky proti AChR vysoké střední nízké nepřítomné
Protilátky proti IFN-a či IL-12 vzácně v 88 % vzácně nepřítomné
Asociace s HLA B8, DR3 žádná asociace B7, DR7 žádná asociace 

Tabulka 3: Diferenciální diagnóza okulární myasthenia gravis

Onemocnění

* tyreopatická orbitopatie
o oslabení m. rect. inf., m. rect. med., exophtalmus

* chronická progresivní externí oftalmoplegie
o není diplopie

* okulofaryngeální myopatie
o přítomna dysfagie

* myotonická dystrofie
o není diplopie

* botulismus
o vegetativní příznaky, mydriáza

* Miller-Fisherův syndrom
o ataxie, areflexie

* retroorbitální tumor
o proptosis, léze n. V, nález na CT, MR

* roztroušená skleróza
o rozvoj ostatních příznaků

* kmenový tumor
o příznaky postižení jiných MN, MR

* syndrom arteria basilaris
o ostatní příznaky

* Wernickeova encefalopatie
o reakce na thiamin, ataxie, nystagmus

* intoxikace
o např. phenytoin, carbamazepin

* LEMS vegetativní příznaky

o konverzní spasmus

* Meigeův syndrom
o jiné faciální dyskinezy


Obr. 1: Schéma nervosvalového přenosu.


Obr. 2: Model acetylcholinového receptoru.


Obr. 3: Schéma tymu normálního a hyperplastického.


Obr. 4a: Okulární myasthenia gravis (Simpsonův test)


Obr. 4b: Okulární myasthenia gravis (Simpsonův test)


Obr. 4c: Okulární myasthenia gravis (Simpsonův test)


Obr. 4d: Okulární myasthenia gravis (stav po aplikaci estrotinin nebo neostigminu)


Obr. 5: Elektrofyziologické vyšetření. Repetitivní stimulace n. ulnaris o frekvenci 2 Hz, CMAP snímán z m. abduktor digiti minimi (ADM). Dekrement 25 %, 2 sec. po izometrické kontrakci ADM je dekrement 10 % a 1 min. po izometrické kontrakci 30 %.


Obr. 6: Tymom v oblasti horního předního mediastina na CT.


J. Piťha, Z. Ambler
Převzato z
Kolektiv autorů, Neurologie 2003. Praha: Triton 2003.
http://www.tridistri.cz


Autor: Redakce


Literatura:
Kolektiv autorů, Neurologie 2003. Praha: Triton 2003.



Přiložené soubory
  • Obr. 6 - Tymom v oblasti horního předního mediastina na CT. - Prohlédnout
  • Obr. 5 - Elektrofyziologické vyšetření. Repetitivní stimulace n. ulnaris o frekvenci 2 Hz, CMAP snímán z m. abduktor digiti minimi (ADM). Dekrement 25 %, 2 sec. po izometrické kontrakci ADM je dekrement 10 % a 1 min. po izometrické kontrakci 30 %. - Prohlédnout
  • Obr. 3 - Schéma tymu normálního a hyperplastického. - Prohlédnout
  • Obr. 2 - Model acetylcholinového receptoru. - Prohlédnout
  • Obr. 4d - Okulární myasthenia gravis (stav po aplikaci estrotinin nebo neostigminu) - Prohlédnout
  • Obr. 4c - Okulární myasthenia gravis (Simpsonův test) - Prohlédnout
  • Obr. 4b - Okulární myasthenia gravis (Simpsonův test) - Prohlédnout
  • Obr. 4a - Okulární myasthenia gravis (Simpsonův test) - Prohlédnout
  • Obr. 1 - Schéma nervosvalového přenosu. - Prohlédnout
Design and code by webmaster