Detail hesla - Nádory nervového systému

Nádory nervového systému



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice

Charakteristika

V nervovém systému (centrálním a periferním), jakož i v hypofýze se vyskytují jak pravé, tak i nepravé nádory.

Pravý nádor (tumor, novotvar, neoplazma, blastom) je geneticky podmíněný abnormální přírůstek buněčné hmoty příslušné tkáně, který má klonální charakter. Jeho růst nekoreluje s růstem okolních tkání a s rovnovážným stavem organismu. Podstatou odchylného růstu jsou trvalé modifikace genotypu, ke kterým dochází v průběhu stupňovité neoplastické transformace tělové buňky. Vývoj nádoru je poměrně dlouhý a probíhá většinu doby subklinicky. Vlastní manifestní onemocnění, které lze klinickými metodami zaznamenat, představuje asi 10–20 % doby existence tumoru v organismu. Někdy se klinické příznaky dlouho jeví jako nespecifické, např. některé pomalu rostoucí, zobrazovacími metodami neozřejmitelné gliomy se celou řadu let manifestují jen epileptickými křečemi, než se objeví další symptomatologie.

Nepravé nádory (pseudotumory) připomínají pravé nádory jen makroskopicky, neboť celé jejich neprogredující chování ukazuje, že nejsou pravými novotvary. V CNS jsou ovšem klinicky a graficky leckdy nerozlišitelné, takže jejich skutečnou povahu odkryje až biopsie. Patří sem patogeneticky různorodé afekce. Příkladem zánětlivých pseudotumorů je tuberkulom, mykotický granulom, plazmocelulární granulom, herpetické encefalitidy. Mezi pseudotumorózní progresivní změny patří např. hyperplázie adenohypofýzy, fibrotizované, event. kalcifikované subdurální hematomy, až event. kostní exostózy. Pseudotumorózní ukládání patologického materiálu vyjadřuje např. amyloidom mozku. V CNS jsou relativně časté různé typy benigních cyst a pseudotumorózní poruchy embryonálního vývoje, např. cévní malformace. Obdobně jako gliom se může expanzivně chovat též např. demyelinizační onemocnění, mozkový infarkt či absces, časově oddálená radionekróza CNS. Takovéto případy vzácně bývají operovány a poté mikroskopicky verifikovány. V CNS mají termíny „benigní“ a „maligní“ trochu jiný význam než při uložení nádorů jinde v těle. Jako benigní lze označit jen takové tumory, které v intrakraniálním či intraspinálním prostoru rostou ohraničeně a lze je chirurgicky exstirpovat bez následné recidivy a jen s minimálním poškozením nervových struktur. Naproti tomu celá řada pomalu rostoucích tumorů je inoperabilní.

Epidemiologie

Nádory nervové soustavy u dospělých jsou na šestém místě mezi všemi pravými novotvary, u dětí dokonce zaujímají druhou pozici. Existují zřetelné přednostní lokalizace zúčastněných nádorových typů, jakož i přednostní věk jejich klinické manifestace.

Přehled distribuce nádorů podle věku zachycuje obr. 2.1-2. Všimněme si, že většina dětských nádorů CNS vzniká v zadní jámě lební, a to ve vztahu k mozkovému kmeni a mozečku. U adolescentů a v mladším dospělém věku jsou nitrolební nádory relativně méně časté. Incidence difuzního astrocytomu se ovšem zvyšuje od třetí a čtvrté dekády života; tento nádor je převážně lokalizován v mozkových hemisférách a jeví tendenci k malignizaci. Většina nitrolebních nádorů se manifestuje ve věku nad padesát let; glioblastom, metastázy karcinomu, meningiom a schwannom jsou nejčastější nádorové typy ve starší věkové skupině.

Přesnou incidenci jednotlivých nádorových typů je pochopitelně obtížné zjistit. Ironside a spol. (2002) podle statistických údajů za posledních 20–30 let sestavili přehled, který po určité úpravě předkládáme.

Genetická podstata nádorového procesu

Genetickou podstatou nádorového procesu je nádorová buňka vzniklá mutací v genech kontrolujících buněčnou proliferaci a smrt. Buňka získává onkogenní potenciál postupnými genetickými změnami, které mají často charakter kumulativní, vícestupňový a nezřídka i multifaktoriální, čímž lze také vysvětlit i postupnou maligní transformaci od nižšího stupně určitého typu nádoru ke stupni vyššímu.

Fenotyp nádorové buňky může vzniknout buď získáním nových funkcí, které usnadňují růst, nebo ztrátou funkcí, které růst brzdí. Při vzniku nádorové buňky se uplatňují oba mechanismy. Prorůstovým faktorem může být nadbytečná exprese protoonkogenů nebo jejich změněná funkce různým způsobem, například mutací, pak mluvíme o onkogenu. Tumor-supresorové geny (antionkogeny) vedou ke tvorbě tumorů tehdy, když jejich funkce selhává. To nastane zejména při mutaci obou alel určitého supresorového genu, kdy dojde k odbrzdění jeho tlumivě regulačního účinku na buněčnou proliferaci (buněčný cyklus). Je-li postižena jen jedna alela, pak buňka (či jedinec) ještě nemusejí být postiženi, ale stávají se rizikovými. Mutace druhé alely pak vede již k totální ztrátě ochranné funkce antionkogenu, tedy následně k tumoru. A konečně ve třetí skupině genů, zvaných mutátorové geny, které kontrolují stabilitu genomu a jsou odpovědné za přesnost replikace DNA, může dojít k selhání jejich funkce; to přispívá ke vzniku dalších mutací na účet protonkogenů či tumor-supresorů. Vznik mutací, jakož i jejich somatická či zárodečná dědičnost představují široký obor přesahující rámec této knihy.

Etiologické faktory vzniku nádorů nervového systému

Jen několik zřejmých etiologických a rizikových faktorů bylo zaznamenáno u člověka.

• Nejzřetelnější z nich je hereditární predispozice u tzv. familiárních nádorových syndromů.

• Epidemiologické studie ukázaly, že difuzní gliomy vysokého stupně malignity se vyskytují ve vyšším věku a že porodní váha novorozence zřejmě hraje roli při indukci nervových tumorů v dětském věku. Gliomy jsou častější u mužů (60 : 40), meningiomy u žen (67 : 33).

• Dříve byla udávána souvislost mezi terapeutickým frakcionovaným ozá řením sedla (např. po operaci adenomu hypofýzy, které se však již dnes indikuje výjimečně) a vyvinuvším se fibrosarkomem, meningiomem nebo glioblastomem za několik let po expozici.

• Imunodeficience a přítomnost viru Epsteina-Barrové, který byl prokázán i v samotné tumorózní tkáni, je ve vztahu k primárnímu lymfomu mozku.

• Naproti tomu trauma, dietní faktory a elektromagnetické pole nejsou v příčinné souvislosti s nádory mozku.

Histopatologický klasifikační systém

V mikroskopické diagnostice mozkových nádorů lze rozlišit následující etapy:

I. Již v počátcích éry klasické histologické techniky (zhruba od poloviny devatenáctého století do sedmdesátých let minulého století) R. Virchow v roce 1858 použil termíny „gliom“ a „glioblastom“. O snahách po systematické klasifikaci gliomů lze mluvit od studie P. Baileyho a H. Cushinga (1926), kteří zjistili, že podle mikroskopického obrazu těchto tumorů lze usuzovat na jejich biologické chování a stanovit postoperační prognózu. Za základ třídění si zvolili podobnost neoplastických buněk s buňkami CNS v různých stadiích embryonálního vývoje (histogenetický princip). J. W. Kernohan (1949) navrhl čtyřstupňový grading. Je základem WHO „gradingu“, kterého se nyní používá. Nicméně ještě asi tři desetiletí po 2. světové válce byl klasifikační systém značně nejednotný až chaotický.

II. V následujícím období, které zahrnuje současnost, dominuje diagnostická imunohistochemie se svou specifičností a citlivostí reakcí při průkazu např. cytoskeletálních antigenů („markerů“ – proteinů) používaných při zařazování nádorů podle jejich tkáňového původu („typing“) a antigenů specifických pro aktivní fáze buněčného cyklu (tzv. proliferační markery) aplikované při „gradingu“. Do rutinní praxe se už v této etapě vkrádá cytogenetický a molekulárně-genetický aspekt jakožto reálné hodnotící kritérium, které začíná ovlivňovat klasifikaci (viz dále).

Druhým rysem současné etapy je mezinárodní klasifikační systém vypracovaný a opakovaně revidovaný experty (1979, 1990, 1993, 2000, 2007). Předkládá společnou řeč, která je závazná pro všechny zúčastněné. Jakkoli tedy imunohistochemický přístup umožnil zjistit, z jakého typu tkáně příslušný tumor vychází, nepodařilo se zatím dobře prokázat, na jakém stupni diferenciace v jednotlivých vývojových řadách k nádorové transformaci dochází. Především jsou asi atakovány multipotentní kmenové buňky, které jsou přítomny v mozku nejen za vývoje, ale skladují se na určitých místech v CNS i v dospělosti. Transformace velmi nezralých buněk ještě předtím, než jsou zadány do jednotlivých vývojových řad, vysvětluje leckdy „neobvyklé“ fenotypické znaky neuroepiteliálních nádorů.

Třetím rysem současné etapy je impozantní rozvoj radiologických metod. Poslední nálezy naznačují, že by se zde mohlo docílit i substrátové diagnózy a v případě H+ MR spektroskopie neuroepiteliálních nádorů dokonce i „gradingu“ (Herminghouse a spol., 2003).

III. Očekává se, že v nedaleké budoucnosti převládne molekulární genetika, a to nejen ve sféře diagnostické, ale zřejmě i ve sféře terapeutické.

Komplexní diagnostika

Hlavním zdrojem informací je nyní diagnostická triáda (Schold a spol., 1997) představovaná (1) neurologickým vyšetřením, (2) zobrazovacími metodami (CT, MR) a (3) biopsií.

Vyšetření počítačovou tomografií (CT) dovolí pomocí změněných strukturních denzit rozpoznat nejen existenci vlastního patologického ložiska, ale odlišit v něm solidní nebo případně pseudocystické partie po resorpci nekróz, krvácení atd. Podáním kontrastní látky (KL) se ložisko často zvýrazňuje, neboť obsahuje vysoce permeabilní fenestrované (bezbariérové) kapiláry. Naproti tomu v okolním mozku jsou přítomny bariérové kapiláry, jejichž interendotelová štěrbina je uzavřena těsnícími kontakty. Při infiltrativním růstu gliomů se uvolňují angiogenní faktory, které postupně přetvářejí bariérové kapiláry mozku v bezbariérové. Tento efekt je z terapeutického hlediska nevýhodný, protože na periferii gliomu v naléhající zdravé mozkové tkáni jsou přítomny bariérové kapiláry, které nedovolí vstup farmak. Vyšetření magnetickou rezo­nancí (MR) je mnohem výtěžnější, zejména pro tumory v zadní jámě, středočárové tumory a detekci mnohočetných metastáz. Zda je nádor hypo- nebo hyperintenzní na T1 nebo T2 vážených obrazech, závisí na jeho vaskularizaci, na kompaktním či řídkém (tj. se širokým extracelulárním prostorem) uspořádání buněk nádoru, na přítomnosti tekutiny v nádoru, množství kalcifikací atd. MR dovoluje rozlišit gyrifikaci, vztah procesu k magistrálním cévám a obvykle i rozsah peritumorózního vazogenního edému. Zvýšení intenzity nádorové tkáně (enhancement) po podání chelátu gadolinia odráží ložiskovou poruchu hematoencefalické bariéry. Vyšetření je časově náročnější, některé okolnosti nedovolují jeho použití, např. přítomnost kardiostimulátoru. Funkční magnetická rezonance (fMR) slouží k mapování funkčně významných oblastí mozku (zejména řečové a motorické oblasti) a jejich vztahu k nádoru před jeho operačním odstraněním. Pozitronová emisní tomografie (PET) zvýrazňující metabolicky aktivní oblasti mozku (viz níže), jakož i jednofotonová emisní tomografie (single photon emission tomography – SPECT) dovolují předoperačně vyšetřit nepřímo (i prokrvením) metabolismus ve tkáni a rozlišit nádorovou tkáň od okolního mozku, nebo např. nádor od postirradiační nekrózy. Vyšší metabolická aktivita bývá spojena s vyšším stupněm malignity příslušného novotvaru. Traktografie za využití magneticko-rezonanční techniky – „diffusion tensor imaging“ (DTI) dovolí zobrazit i takové anatomické struktury jako mozkové dráhy (např. motorickou dráhu a případně její narušení způsobené nádorovým procesem). Angiografie se používá především u cévnatých lézí k určení jejich vztahu k magistrálním cévám (zejména magneticko-rezonanční angiografie – MRAG) a k případné embolizaci u enormně vaskularizovaných procesů. Prosté rtg snímky zachytí osteolytické nebo osteoplastické změny skeletu lbi, prosté kalcifikace v nádoru, případně tzv. „spikuly“ představující reaktivní změny kostní trámčiny v okolí povrchově rostoucího nitrolebního tumoru, výjimečně lze detekovat nádorové metastázy do kalvy. V současnosti se tato metoda v základní diagnostice mozkových nádorů pochopitelně nepoužívá. V počáteční fázi vyšetřování však i bez CT a MR u nádorů selární oblasti navede správným směrem.

Somatosenzitivní a sluchové kmenové evokované potenciály se využívají k peroperačnímu sledování při operačních výkonech v blízkosti funkčních korových nebo kmenových oblastí, přímá elektrická kortikální stimulace pak k upřesnění lokalizace funkčně významných korových oblastí (v kombinaci s předoperačním vyšetřením pomocí fMR).

Substrátová diagnóza většinou musí být mikroskopická, poněvadž tento přístup umožní typizaci příslušné nozologické entity. Zobrazovací metody ze své podstaty obvykle nejsou schopny, zvláště pro „kontaminaci“ obrazu nespecifickými regresivními projevy (krvácení, nekróza, mikro- a makrocystická degenerace, vazogenní edém atd.) jednoznačně určit typ nádoru.

K bioptickému vyšetření (ať už provedenému před operací, v jejím průběhu či po ní) musí patolog mít k dispozici všechny významné klinické údaje, jakož i zobrazovací a event. operační nález.

J en u několika málo nádorových typů je MR v současné době patognostická, např. u koloidní cysty III. komory; při dorzálně exofytickém růstu pilocytického astrocytomu mozkového kmene; při nápadném zvětšení objemu dolního kmene u difuzně infiltrujícího astrocytomu a u intrakraniálního lipomu pro jeho fyzikálně-chemické vlastnosti zralé tukové tkáně. Při definitivní biopsii patolog provede „typing“ (typizaci) tumoru a vysloví se k jeho biologii a prognóze („grading“), event posoudí citlivost nádorové tkáně na zvolenou terapii (predikce).

I. „Typing“ (typizace) – jednoznačné vymezení a pojmenování tumoru, vyjádřené v termínech histopatologické WHO klasifikace.

II. „Grading“ – prognóza biologického chování se v bioptické praxi děje na základě variabilních znaků, jako jsou jaderné atypie, mitózy, cévní proliferace, nekrózy, zralost tkáně, které často platí jen pro určitý typ tumoru, nikoli univerzálně.

S výhodou se navíc aplikuje pomocný tzv. WHO „grading“, určující pouze taxativně biologické vlastnosti příslušného tumoru. WHO gr. I znamená nádory benigní, gr. IV nádory maligní, gr. II a III jsou mezistupně. Je nutno upozornit na to, že příslušný nádorový typ nemá všechny stupně malignity, ale jen některé z nich. WHO grading má např. význam pro výběr postoperační ad­juvantní terapie. Současné posuzování gradingu je dosti subjektivní. Proto se hledají další kritéria. Za ověřené prognostické faktory lze kromě mikroskopického obrazu považovat pouze věk nemocného, rozsah resekce, lokalizaci tumoru, neurologický (Karnofsky) funkční status a event. metastatický rozsev (likvorem či celotělově).

III. „Staging“ – stanovení stupně pokročilosti (anatomického rozsahu) nádoru (velikost tumoru včetně jeho kontinuálního či diskontinuálního šíření) na podkladě spektra neurologických a radiografických vyšetření, jakož i histologie (punkční biopsie) a event. cytologie likvoru. „Staging“ by bylo nutno pro každý nádorový typ a jeho příslušnou lokalizaci vytvořit odděleně. Kritéria pro nádory nervového systému nebyla dosud, až na výjimky, vypracována. Zatím platí, že mozkové nádory se pro „staging“, na rozdíl od ostatních nádorů v těle, nehodí; současná WHO klasifikace se jím tedy nezabývá. Nicméně z výše uvedeného důvodu v charakteristice nádorů detailně zmiňujeme různé lokalizace příslušných nádorových jednotek (entit). Formulace těchto tzv. topografických podjednotek v rámci daného nádorového typu posléze umožní provádět staging i v neuroonkologii. Tím bude možné lépe srovnávat různé diagnosticko-léčebné postupy atd.

Cytologie mozkomíšního moku

Vyšetření je u některých nervových onemocnění nezastupitelné, neboť cytologický obraz mozkomíšního moku v řadě případů napomůže k substrátové diagnóze a u některých afekcí je dokonce jediným prostředkem ke stanovení diagnózy (např. kryptokoková meningitis, karcinomatózní meningopatie). Zásadně se uplatní při stanovení rozsahu („staging“) primárních mozkových nádorů, jejichž nádorové elementy se před operací event. uvolňují do likvoru a vytvářejí vzdálené implantační metastázy v nervové soustavě.

Bezprostřední perspektivy komplexní diagnostiky

Substrátová diagnóza se bude dále rozpracovávat pomocí histologické (histochemické) a genetické typizace, což pomůže stanovit optimální strategii léčby.

Při „gradingu“ a „stagingu“ se významně uplatní hybridní přístroj PET/C T , tj. scanner pro pozitronovou emisní tomografii kombinovaný s RTG výpočetním tomografem.

Nejčastěji používaným radiofarmakem pro vyšetření pomocí PET je fluoro­deoxyglukóza (2-deoxy-2(18F)-fluoro-D-glukóza, fludeoxyglukóza, FD6), značená radioizotopem fluoru 18F. Po nitrožilní aplikaci FD6 vstupuje do buněk stejnými mechanismy jako glukóza a je v nich analogicky fosforylována. Nepodléhá však následné defosforylaci, a proto se v buňkách progresivně hromadí. Stupeň záchytu odpovídá spotřebě glukózy (metabolické aktivitě) v tkáních. Jak pro onkologickou, tak i neurologickou diagnostiku jsou vyvíjena a postupně se dostávají do klinické praxe i další radiofarmaka značená pozitronovými zářiči, které zpřesňují diagnostiku a rozšiřují spektrum indikací. V ČR jsou kromě 18F-FD6 dostupné ještě 18F–fluorid (dg. kostních metastáz), 18F-FET (značený analog tyrosinu – dg. mozkových nádorů) a 18F – FLT (značený analog thymidinu – onkologická dg.).

Nevýhodou PET je omezená schopnost přiřadit patologické ložisko do konkrétní anatomické struktury. Tento problém odstraňuje hybridní přístroj PET/CT, pomocí něhož lze současně získat jak funkční zobrazení, tak strukturální denzitu tělních orgánů a obrazy fúzovat. K lepšímu ozřejmení anatomických útvarů se CT vyšetření většinou provádí s podáním nitrožilní a perorální kontrastní látky. Hybridní PET/CT vyšetření dává vyšší diagnostickou jistotu a správnost výsledku ve srovnání se samostatně prováděným PET a CT. Tímto způsobem lze též získat data pro přesnější a šetrnější provádění zevní radioterapie lineárními urychlovači. PET, resp. PET/CT (a event. i PET/MR), se postupně stávají nezbytnou součástí moderních diagnostických center.

Růst a propagace mozkomíšních nádorů

Extra-axiální (extrinzické; z angl. extrinsic – vnější) nádory se vytvářejí z tkání, které zevně od pia mater obklopují CNS (kost, tvrdá plena, arachnoidea), anebo z útvarů zřetelně oddělených od parenchymu CNS (hypofýza, šišinka, periferní glie a obaly hlavových nervů, cévy, paranazální dutiny, měkké pokrývky lební atd.). Z praktických důvodů (topografické hledisko) se sem řadí i tzv. gliom optiku (pilocytický astrocytom), který ovšem patří mezi novotvary intra-axiální, neboť vzniká z radiální glie, ale záhy se propaguje v subarachnoidálním prostoru, tedy extra-axiálně. Nezanedbatelné procento extra-axiálních tumorů představují metastázy při generalizaci zhoubných nádorů v těle.

Intra-axiální (intracerebrální, intrinzické; intrinsic – vnitřní) nádory jsou uloženy uvnitř nervového parenchymu pod pia mater a gliovou hraniční blankou. Patří sem všechny primární nádory CNS, jakož i nádorové metastázy umístěné v nervovém parenchymu. Z chirurgických důvodů se sem řadí i intraventrikulární nádory, které, striktně vzato, jsou extra-axiální.

Způsob růstu nitrolebních extra-axiálních nádorů

Je modifikován plošným rozprostřením meningů, podmiňujícím existenci kompartmentu epidurálního, endodurálního (tj. uvnitř vazivové tkáně tvrdé pleny), subdurálního a intraarachnoideálního (subarachnoidálního). Některé kompartmenty vytvářejí překážku, kterou určitý typ nádoru buď vůbec není schopen překonat, nebo se zde jeho vertikální šíření značně zpomalí, anebo naopak usnadní (např. v subarachnoidálním prostoru). Řada extra-axiálních tumorů tím může dosáhnout značných rozměrů.

Většina extra-axiálních tumorů (90 %) r oste ohraničeně jakožto kulovité, expanzivně se chovající útvary bez infiltrace okolí a s minimální adhezí (fibroplastická opouzdřující reakce) k neurovaskulárním strukturám. Takovéto chování, kdy novotvar především jen zaplňuje preformované prostory, charakterizuje většinu meningiomů, neurinomů, chondromů, paragangliomů, epidermoidů, hypofyzárních adenomů a gliomů optiku. Nicméně asi 10 % z nich náhle, často třeba po létech pomalého růstu, nabude agresivního chování, aniž by se tato změna podstatněji odrážela v histologickém gradingu. Nádor infiltruje či invaduje okolní struktury hostitele, což v řadě případů vede k jeho penetraci do sousedních kompartmentů. Takovýto způsob vertikálního šíření novotvarů je typický pro ventrální část nitrolebí. Po stránce histopatologické – nikoli však radiografické – lze jednotlivá stadia nádorové progrese dobře rozpoznat.

Všechny nádory vznikající zevně od pia mater lze zařadit do čtyř kategorií podle jejich vztahu k meningům. Existuje typ primárně či sekundárně epidurální, endodurální, subdurální a subarachnoidální.

Způsob růstu intra-axiálních nádorů

Zcela odlišné podmínky pro šíření nádorových buněk vytváří kompaktní substruktura CNS představovaná jemnými výběžky neuronů a gliových buněk, oddělených jen minimální – leč z hlediska šíření látek (včetně makromolekul) plnohodnotně funkční – mezibuněčnou štěrbinou.

Nádorové buňky neuroepiteliálních tumorů jeví tendenci šířit se mezibuněčnou štěrbinou (difuzní infiltrativní růst) na vzdálenost, která je postižitelná zatím jen mikroskopicky. Vedle gliomů se v CNS infiltrativně šíří jen buňky maligního lymfomu a malobuněčného bronchiálního karcinomu.

Histogenetickou klasifikaci je nyní nutno dopracovat především z klinického hlediska: formulovat tzv. topografické podjednotky a takto se pokusit o „staging“.

S. Němeček, J. Cerman, I. Látr, J. Náhlovský, J. Bednařík, J. Němečková

Převzato z 

Bednařík J., Ambler Z., Růžička E. et kol.
Klinická neurologie - speciální část. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: autorů Kolektiv

Design and code by webmaster