Detail hesla - Roztroušená skleróza - nová diagnostická kritéria a jejich praktické důsledky

Roztroušená skleróza - nová diagnostická kritéria a jejich praktické důsledky



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Diagnostika roztroušené sklerózy mozkomíšní se v posledních letech zpřesnila a zrychlila. Použití nových kritérií dává neurologovi do ruky nástroj, který není samoúčelný, protože včasné stanovení diagnózy bude mít zvláště v budoucnu i rychlé terapeutické konsekvence. K maximu změn na centrálním nervovém systému totiž dochází u roztroušené sklerózy právě v počátcích nemoci.

Diagnostická kritéria a jejich důsledky

Diagnostika roztroušené sklerózy (RS) byla donedávna založena na klinických kritériích podle Schumachera, publikovaných v 60. letech minulého století. Poser vytvořil v r. 1983 nová kritéria pro účely klinických studií. Diagnóza RS se tak stala jistou, pravděpodobnou nebo možnou. Vždy šlo vlastně o průkaz, že nemoc je způsobena alespoň dvěma lézemi rozesetými v čase a v prostoru centrálního nervového systému (CNS). „Rozesetost“ v čase nebyla před érou moderních zobrazovacích metod prokazatelná jinak, než výskytem další ataky choroby. Vzhledem k tomu, že léčebné možnosti zvláště v 60. letech nebyly žádné, bylo v té době eticky akceptovatelné pacienta udržovat v nevědomosti a jméno diagnózy raději ani nevyslovovat, protože sdělení diagnózy se podle mnohých rovnalo sdělení osudu. Kromě toho u mnohých pacientů nebyla diagnóza stanovena v průběhu života nikdy, jiní byli pod diagnózou RS vedeni s mozkovými a míšními tumory či neurodegenerativními onemocněními.

S rozvojem pomocných vyšetřovacích metod a se začátkem kontrolovaných klinických zkoušek léků bylo nutno definovat kritéria stanovení diagnózy RS lépe. Poserova kritéria proto implementovala laboratorní podporu diagnózy v podobě nálezů na evokovaných potenciálech a v mozkomíšním moku. Záhy však mezi diagnostické nástroje vstoupila MRI a stala se základním nástrojem k vizualizaci víceložiskového postižení CNS u RS in vivo. Postupně se tak ukázalo, že většina pacientů, kteří přicházejí k neurologovi s prvními příznaky podezřelými z RS, mají již na MRI typický obraz RS (obr. 1). S vývojem nových léčebných možností se stala potřeba nových diagnostických kritérií velmi aktuální.


Obr. 1: MRI (sekvence FLAIR) 21letého muže s prvními příznaky RS – vertigo, parestézie dolních končetin (MRI dokumentace zapůjčena z archivu Radiodiagnostické kliniky 1

Nová, tzv. McDonaldova diagnostická kritéria byla publikován v r. 2001. Jejich hlavním cílem je umožnit stanovení jednoznačné diagnózy co nejrychleji, aby nedošlo k prodlení v léčbě.

Kritéria lze přehledně shrnout do tabulky (tab. 1), která obsahuje základní algoritmy diagnostického postupu. Pracuje se jednak s pojmy klinického obrazu, ataky a progrese, jednak s pomocnými vyšetřeními – MRI, likvorem a evokovanými potenciály, a s klasickým dovětkem – pro přítomné symptomy neexistuje žádné lepší vysvětlení.

Tabulka 1: Nová diagnostická kritéria dle McDonalda

Klinické ataky Objektivní léze Další potřebné kroky k určení diagnózy
     
2 nebo více 2 nebo více žádné, klinický průkaz stačí (další vyšetření vhodná, musí být v souladu s dg. RS)
     
2 nebo více 1 diseminace v prostoru pomocí MRI nebo pozitivní CSF a 2 či více MRI lézí konzistentních s RS nebo další klinická ataka postihující jinou lokalizaci CNS
     
1 2 nebo více diseminace v čase pomocí MRI nebo druhá klinická ataka
     
1(monosymptomatická) 1 diseminace v prostoru pomocí MRI nebo pozitivní CSF a 2 či více MRI lézí konzistentních s RSdiseminace v čase pomocí MRI nebo druhá klinická ataka
     
0 (progrese od počátku) 1 pozitivní CSF
    diseminace v prostoru pomocí MRI průkazu 9 nebo více T2 mozkových lézí
    nebo 2 či více míšních lézí 
    nebo 4-8 mozkových a 1 míšní léze
    nebo pozitivní VEP se 4-8 MRI lézemi
    nebo pozitivní VEP s méně než 4 mozkovými lézemi plus 1 míšní léze
    diseminace v čase pomocí MRI nebo trvalá progrese po dobu 1 roku


Ataka je definována jako výskyt nových nebo zhoršení či znovuobjevení se starých neurologických obtíží, oddělených od minulé příhody alespoň 30 dny remise a trvajícími alespoň 24 hodin. Progrese je definována jako postupné zhoršování neurologické symptomatologie trvající alespoň 3 měsíce.

V tabulce jsou doporučené pomocné vyšetřovací metody při klinických situacích, které nesplňují požadavky původní „klinicky jisté“ RS, tedy alespoň dvou klinických příhod nevysvětlitelných z jednoho ložiska v CNS. Je zajímavé si všimnout, že jsou užita MRI kritéria, požadující alespoň 9 hyperintenzních lézí, není-li vyšetřován likvor. Vyšetřením likvoru se rozumí pozitivita oligoklonálních pásů, eventuálně tam, kde toto vyšetření není dostupné, nález intrathékální produkce IgG výpočtem dle Reibera. Při pozitivním nálezu v likvoru se dramaticky snižuje počet lézí na MRI potřebných ke stanovení diagnózy, protože likvor sice nenapomáhá k průkazu diseminace v čase a prostoru, ale ukazuje na patogenetickou povahu procesu. Průkaz diseminace v čase pomocí MRI znamená nález dalšího ložiska nebo gadolinium enhancující léze na dalším vyšetření provedeném v odstupu 3–6 měsíců.

Z kritérií tedy jasně vyplývá, že u velké části pacientů přicházejících s prvními příznaky podezřelými z RS, je možno diagnózu RS stanovit během 3 měsíců.

Proč je důležité stanovit diagnózu RS co nejdříve

Nejsme schopni stanovit diagnózu RS v době skutečného vzniku patogenetického děje. Jakmile však pacient přijde s prvními příznaky, jsme dále děj schopni sledovat.

První provedené MRI se ukázalo jako důležitý prognostický faktor, kde nález 9 a více lézí (nebo objem plak větší než 1,23 mm 2 – k tomu je však nutný speciální software) zakládá prognózu rychlejšího vývoje invalidity. Tato informace by měla sloužit především k tomu, aby pacienti s tímto iniciálním nálezem byli od počátku pečlivě dispenzarizováni, průběh jejich choroby pravidelně monitorován a léčba zavedena co nejdříve.

MRI studie přinesly v posledních letech i další důležité poznatky. Nejzávažnější jsou studie prokazující, že k těm nejpodstatnějším změnám v centrálním nervovém systému dochází v prvých pěti letech nemoci, tedy tehdy, kdy se pacient jeví ošetřujícímu lékaři i sobě většinou jako téměř zdravý – bez podstatných omezení v běžném životě, s normálním nebo minimálním neurologickým nálezem. To lze u onemocnění RS považovat za nejzáludnější. Pokud se pak v dalších letech začne neurologovi nebo samotnému pacientovi zdát, že je dlouhodobá terapie nutná, je zpravidla pozdě a efekt terapie již nemůže splnit očekávání lékaře ani pacienta, protože doba největšího efektu léků první volby byla již promeškána.

V počátku nemoci se klinicky může zdát, že aktivita choroby není přítomna vůbec nebo je minimální. Sledování MRI pacientů ve dvouměsíčních intervalech v prvém roce po první klinické atace však ukázalo výraznou a trvalou zánětlivou aktivitu v CNS u více než 50 % z nich.

MRI studie zabývající se úbytkem mozkové tkáně u RS ukázala, že při sledování pacientů s různým stupněm invalidity (Kurtzke EDSS 0-9) a s různou délkou trvání nemoci (0,5-33 let) je množství N-acetyl aspartátu (NAA), který je považovaný za axonální marker, o 15 % nižší než u kontrol. Z tohoto množství dochází k 75% úbytku během prvých 5 let nemoci, u pacientů s Kurtzke EDSS 2-3, tedy s žádnou či minimální invaliditou. Atrofie CNS u RS je projevem ztráty prostorově náročného myelinu, ale i ztráty axonální, která byla také prokázána biopticky již v časných stadiích nemoci. Její míra je individuální, proto i přetrvávající neurologický deficit po atakách je individuální. Trapp nalezl v zánětlivých lézích přes 200, ale také 11 000 zpřetrhaných nervových vláken v 1 mm 3 tkáně. Těmto nálezům odpovídá i vývoj atrofie krční míchy, měřený v oblasti C1–C3, kde bývá lokalizována řada zánětlivých ložisek. I zde k největšímu úbytku tkáně dochází v prvých 4 letech nemoci (41 % oproti 52 % po 11 letech průběhu RS).

Vzhledem k omezeným možnostem regenerace v CNS a její zřejmé nedostatečnosti a zároveň naší dosavadní terapeutické insuficienci v této oblasti se můžeme soustředit pouze na ovlivnění zánětlivé složky nemoci a doufat, že i u člověka jsou omezením zánětu aktivovány reparační pochody, podobně jako u studií na zvířatech. Někteří badatelé řadí RS ve světle posledních výsledků neuropatologických i MRI studií mezi neuronální onemocnění a argumentují právě značnou axonální ztrátou. Nepopírají samozřejmě složku zánětlivou, ale hledí na výsledek, který jim připomíná neurodegenerativní choroby, a hledají společné možnosti léčby. Ztráta samotného myelinu není pro zachování funkce skutečně tak zásadní jako ztráta vlastního axonu, a tak se i dřívější označení „demyelinizační“ onemocnění zvolna vytrácí a ti avantgardnější začínají používat termín „neuronální“ onemocnění. Záhad v patogenezi lidské RS je ještě příliš mnoho, než abychom mohli říci, co je zde prvotní: zánět či axonální degenerace. Pravdou zůstává, že terapeuticky neumíme ovlivnit nic jiného než zánět.

Může včasná protizánětlivá léčba zabránit nevratným škodám na CNS nebo je alespoň oddálit?

Odpověď na tuto extrémně důležitou otázku si daly za úkol dvě již dokončené studie a jedna v současnosti probíhající. Jestliže víme, že jeden z léků první volby – interferon beta – je schopen snížit počet klinických relapsů nemoci přibližně o 30 % a zároveň je schopen zpomalit nárůst postižení bílé hmoty na MRI včetně výskytu nových gadolinium enhancujících lézí, můžeme předpokládat, že u čerstvě diagnostikovaného pacienta (který vlastně ještě nesplňuje klasické kritérium „diseminace v čase“, protože neměl druhou klinickou příhodu) to bude platit také.

Ve studii CHAMPS (Controlled High Risk Subjects AVONEX® Multiple Sclerosis Prevention Study) byli pacienti po první atace léčeni interferonem beta-1a aplikovaným intramuskulárně jednou týdně v dávce 30 ug nebo placebem. Byla sledována doba do další klinické ataky, čímž pacient splnil kritérium klinicky jisté RS a ukončil studii. MRI pacientů s prvními klinickými příznaky muselo při vstupu do studie vykazovat alespoň dvě hyperintenzní ložiska, nesplňovalo tedy klasická Patyho, Fazekasova ani Barkhofova kritéria. Vývoj v klinicky jistou RS byl během 34 měsíců studie v léčené skupině redukován o 43 % oproti skupině placebové. Počet nových nebo zvětšujících se hyperintenzních ložisek na MRI byl v léčené skupině redukován o 57 %, počet gadolinium enhancujících lézí byl snížen o 67 % a došlo k redukci v objemu T2 lézí. Rozdíl mezi léčenou a placebovou skupinou byl patrný již po 6 měsících studie a trval.

Tato studie jednoznačně potvrdila předpoklad výhodnosti včasného nasazení léčby lékem první volby. Včasností je zde míněn okamžik stanovení diagnózy.

Bohužel nejen u nás, ale i mnohde jinde na světě dochází k takovým časovým průtahům při stanovování diagnózy RS, že pacient není často ani léčen pro akutní příznaky vysokodávkovanými steroidy. Opět zde vítězí zrádnost onemocnění, při němž mohou příznaky během několika týdnů diagnostického procesu regredovat spontánně, protože systém má zpočátku ještě sám dost síly k omezení zánětlivé reakce. Všechny dosud citované studie však ukazují, že jakmile se patogenetický proces dá do pohybu, CNS je soustavně poškozován a na spontánní regresi procesu nelze spoléhat.

Studie ETOMS (Early Treatment Of Multiple Sclerosis), v níž byli pacienti randomizováni do 3 měsíců po první klinické manifestaci (monosymptomatická demyelinizační příhoda) s jasným MRI nálezem k terapii interferonem beta-1a v dávce 22 ug aplikovaným jednou týdně podkožně nebo placebem, prokázala také efekt léčby na oddálení druhé klinické příhody – doba do vývoje druhé ataky byla prodloužena na dvojnásobek, a to přesto, že šlo o použití nejnižší dávky, která dnes není k léčbě RS vůbec používána (doporučená dávka je 3x 44 ug týdně).

V současnosti probíhající studie BENEFIT s 250 ug interferonu beta-1b aplikovaného subkutánně ob den má za cíl zjistit, zda vyšší dávka interferonu beta bude mít vyšší efekt i v začátku onemocnění.

Podobná studie s dalším lékem volby – glatiramer acetátem – bude nepochybně brzy následovat.

Čím jsou tyto studie tak důležité?

Praxe v současné době vypadá tak, že diagnostika při podezření na RS není často v době výskytu klinicky izolovaného syndromu dokončena a diagnóza není pacientovi sdělena. Nejsou často léčeny akutní příznaky a není nastavena dlouhodobá léčba.

McDonaldova kritéria umožňují rychlé stanovení diagnózy u velké části pacientů s RS. Studie sledující vývoj lézí a atrofie CNS dávají jasně najevo, že nejvíce ztrát probíhá v prvých letech choroby, kdy je klinik často zaujat pouze dobrým stavem pacienta. V této době se však vyčerpávají rezervy CNS a blíží se nevratná invalidita. Klinicky je v té době onemocnění považováno za „benigní“. Tento termín se díky jmenovaným studiím ze světové literatury vytrácí. Za benigní je možno považovat pouze tu RS, při níž se pacient dožije průměrného věku, zemře na jiné nesouvisející onemocnění a jeho život nebyl omezen žádnou nebo jen minimální invaliditou. Z této definice jasně plyne, že takových pacientů je naprosté minimum a že především neexistuje žádný prognostický faktor ukazující dopředu benigní průběh RS. Tím také neexistuje zdůvodnění nepotřebnosti terapie. Ze studií přirozeného průběhu choroby plyne, že během 11-15 let nemoci je 57 % pacientů neschopno samostatné chůze bez opory, což při nástupu prvních příznaků RS nejčastěji mezi 25.-35. rokem představuje podstatnou invalidizaci většiny pacientů s RS dávno před dosažením věku starobního důchodu.

Zrovna tak i sledování léčby interferonem beta u pacientů, kteří byli v prvých dvou letech klinického pokusu (4letá studie PRISMS) zařazeni v placebové skupině, a teprve pak léčeni další dva roky aktivní látkou, ukázalo, že to, co se událo v prvých dvou letech, kdy pacienti vlastně nebyli léčeni, a to jak v klinice, tak na MRI, nelze ani zahájením terapie nejvyšší dávkou interferonu beta vrátit zpět. Výsledky 4leté studie PRISMS ukazují zcela jasně, že oddálení účinné léčby o pouhé dva roky vede k nevratným změnám na CNS pacientů s RS. Totéž doložily výsledky sledování pacientů léčených v klinické studii glatiramer acetátem, kde byla rovněž placebová skupina po dvou letech převedena na účinnou léčbu. I tam profitovali pacienti z včasného zahájení léčby. Lze tedy uvažovat ne o ceně léčby, ale o ceně zaplacené za nezahájení léčby včas.

Výsledky studie CHAMPS vedly k registraci intramuskulárního interferonu beta-1a jako léku pro pacienty, kteří prodělali první ataku RS jak FDA, tak příslušnými orgány Evropské Unie. Ačkoli je tato léčba finančně náročná, ukazuje se, že brzký nástup invalidity spojený se ztrátou práceschopnosti pacienta s RS je pro společnost finančně ještě daleko náročnější. Oddálení léčby znamená přiblížení nevratného poškození CNS, orgánu s minimálními možnostmi regenerace, kterou zatím neumíme podpořit.

Oddálení diagnostiky a nesdělení diagnózy tak přestávají být medicínsky i eticky akceptovatelné. I v zemích chudších lze v současné době podle prognostických faktorů vybrat včas pacienty nejohroženější rychlým nástupem invalidity.

Závěr

Pacientům s RS se otevírá nová budoucnost. Umožnění včasného rozpoznání diagnózy dovoluje i včasné zahájení terapie, která by mohla zpomalit progresi zánětlivých změn v CNS, a tím i progresi invalidity. Celá paleta v současnosti dostupných protizánětlivých léků staví před lékaře i pacienta zodpovědné rozhodnutí o včasném zahájení této terapie.

E. Havrdová

Převzato z
Kolektiv autorů, Neurologie 2003. Praha: Triton 2003.
http://www.tridistri.cz

http://www.aktivnizivot.cz

Literatura:
Kolektiv autorů, Neurologie 2003. Praha: Triton 2003.



Přiložené soubory
  • Obr. 1 - MRI (sekvence FLAIR) 21letého muže s prvními příznaky RS – vertigo, parestézie dolních končetin (MRI dokumentace zapůjčena z archivu Radiodiagnostické kliniky 1 - Prohlédnout
Design and code by webmaster