Detail hesla - Gangliosidóza-GM1

Gangliosidóza-GM1



Slovníková definice
Onemocnění je způsobené deficitem lysosomální kyselé b-glukosidázy, která katalyzuje štěpení glykokonjugátů. Důsledkem je, že většina závažných forem má kombinaci rysů neurolipidózy, mukopolysacharidózy a oligosacharidózy.

Plná definice
Klinické projevy

První popisy infantilní GM1 gangliosidózy od B. H. Landinga a J. S. O´Briana zdůrazňovaly její rysy jako neuroviscerální lipidózy, která má rysy Tay-Sachsovy choroby i choroby Hurlerové. Formy s téměř výlučným neuronálním střádáním byly poznány později.

U typické časně infantilní formy ( nebo typu I) jsou děti často již v prvních dnech nebo týdnech života hypotonické s problémy s udržením hlavy. Ve věku 3–6 měsíců je pozorována zástava neurologického vývoje. Běžné jsou problémy s krmením a neprospívání. Mnoho kojenců má edém v obličeji a na periferních částech těla. V typických případech mohou být dysmorfické rysy přítomny velmi časně, spolu s opuchlým obličejem, mírnou makroglosií, hypertrofickými dásněmi, vpadlým kořenem nosu, tváří veverky, ale značný počet kojenců je bez dysmorfických rysů. Téměř vždy je přítomna hepatomegalie a později splenomegalie. Běžná je dorsolumbální kyfoskolióza. Po několika měsících se objeví projevy selhání zraku často s kyvadlovým nystagmem. U asi 50 % pacientů je zjištěna třešňová skvrna na očním pozadí, ale zřídka před šesti měsíci věku. Časem hypotonie přechází ve spasticitu. Po prvním roce života je obvyklý rychlý regres neurologického vývoje s generalizovanými křečemi, poruchami polykání, decerebrační posturou a smrtí, často před dosažením dvou let věku.

RTG známky na dlouhých kostech a páteři jsou typické u klinicky závažných pacientů, ale mohou být minimální u případů pouze s psychomotorickou retardací. Při narození může být přítomna subperiostální tvorba kosti. Později se objevuje rozšíření diafýz. Ve věku šesti měsíců se objevují kostní změny připomínající chorobu Hurlerové se zobákovitými obratli v thorakolumbální oblasti, rozšířením diafýz dlouhých kostí s distálním zúžením a rozšíření metakarpálních diafýz s proximálním zašpičatěním čtyř laterálních metakarpů.

Byla popsána závažná neonatální forma s kardiomyopatií. GM1 gangliosidóza je také příčinou neimunního hydrops fetalis.

Pozdně infantilní forma (typ II) obvykle začíná ve věku 12–18 měsíců nestabilitou při sezení a stání nebo obtížemi při chůzi. Regres je rychlý a závažný, rozvine se spastická kvadruparéza, spojená s pseudobulbárními příznaky. Časté jsou křeče, které se mohou stát hlavním problémem. Pacienti nejsou dysmorfičtí, není přítomna hepatosplenomegalie. Zrak je obecně normální. RTG páteře odhalí mírné, ale trvalé změny s mírnou anterosuperiorní hypoplazií těl obratlů v thorakolumbálním spojení.

Termín adultní forma je používán k označení chronické formy GM1 gangliosidózy s pozdním začátkem, která začíná v pozdním dětství, dospívání nebo dospělosti. Běžnými symptomy jsou dysatrie a extrapyramidové příznaky, zvláště dystonie. Kognitivní porucha chybí nebo je mírná a nejsou žádné oční odchylky. Kostní změny jsou nekonstantní. Průběh choroby je velmi pomalý.

Nové zhodnocení japonských dospělých pacientů se syndromem připomínajícím spinocerebelární ataxii s progresivní demencí a nízkou aktivitou intracelulární b -galaktosidázy naznačuje, že patří nové jednotce se sekundárním deficitem b -galaktosidázy .

Metabolické odchylky

GM1 gangliosidóza je způsobena deficitem lysosomální kyselé b -glukosidázy , která katalyzuje štěpení glykokonjugátů, obsahujících terminální b -galaktosidovou vazbu, a je nutná pro degradaci nejen GM1 gangliosidu a dalších glykosfingolipidů, ale také oligosacharidů, obsahujících galaktózu a keratansulfáty . Důsledkem je, že většina závažných forem má kombinaci rysů neurolipidózy, mukopolysacharidózy a oligosacharidózy.

Kyselá b -galaktosidóza funguje v multienzymovém lysosomálním komplexu s neuraminidázou, ochranným proteinem/katepsinem A (PPCA) a N-acetylgalaktosamin-6-sulfát sulfatázou. To vysvětluje podobný klinický fenotyp galaktosialidózy, odlišné jednotky z deficitu PPCA, která způsobuje kombinovaný sekundární deficit kyselé b -galaktosidázy, a kyselé sialidázy (neuraminidázy).

Deficit b -galaktosidázy může být spojen s dvěma klinicky odlišnými chorobami, GM1 gangliosidózou s dominujícími rysy sfingolipidózy a Morquiova choroba typu B (mukopolysacharidóza typu IV B), u níž dominují odchylky v metabolismu mukopolysacharidů.

V tkáních pacientů s GM1 gangliosidózou byly identifikovány tři hlavní skupiny nahromaděných sloučenin: sfingolipid GM1 gangliosid, oligosacharidy derivované z glykoproteinů a keratansulfát .

Masivní střádání GM1 probíhá v mozkové tkáni. Byly publikovány zvýšené hladiny jejich lysosomálních sloučenin, potenciálně patogenního významu. V játrech a moči byly nalezeny oligosacharidy obsahující galaktózu. V játrech a slezině se hromadí keratansulfát a další mukopolysacharidy. Množství vylučovaného keratansulfátu v moči je nižší u GM1 gangliosidózy než u Morquiovy choroby typu B.

Genetika

Bylo popsáno asi 50 mutací v genu pro kyselou b -galaktosidázu GLB1 (3p21.33). Ani typ ani lokalizace mutace nekoreluje se specifickým fenotypem.

Diagnostické testy

V periferní krvi mohou být nalezeny vakuolizované lymfocyty a v kostní dřeni pěnovité histiocyty . RTG vyšetření kostí prokáže odchylky připomínající chorobu Hurlerové, které mohou naznačit diagnózu.

U infantilní formy poskytne CT a MR mozku obvykle nespecifické výsledky s difuzní atrofií centrálního nervového systému (CNS) a projevy ztráty myelinu v bílé hmotě mozkové.

U adultní formy mohou být přítomny léze v bazálních gangliích.

Analýza oligosacharidů v moči je dobrým orientačním testem. U klasické časně infantilní formy je vylučování masivní, s patognomonickým profilem. Vylučování oligosacharidů však může být mnohem mírnější u forem s dominujícím neurodegenerativním onemocněním.

Analýza mukopolysacharidů v moči prokáže zvýšené vylučování keratansulfátu.

Diagnóza je stanovena průkazem deficitu aktivity kyselé b -galaktosidázy , která může být měřena v leukocytech s použitím arteficiálního chromogenního nebo fluorogenního substrátu. Následná analýza aktivity neuraminidázy (v leukocytech nebo kultivovaných fibroblastech) by měla být systematicky prováděna u každého pacienta s deficitem b -galaktokinázy k vyloučení galaktosialidózy.

Léčba a prognóza

Dosud není dostupná žádná specifická léčba.

Léčba s omezením substrátu s použitím miglustatu je možným přístupem pro klinické studie u forem s pozdním začátkem.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster