Detail hesla - Gangliosidóza-GM2

Gangliosidóza-GM2



Slovníková definice
Popisujeme tři odlišné genetické a biochemické podtypy: Tay-Sachsova choroba (varianta B), Sandhoffova choroba (varianta 0) a deficit GM2 aktivátoru (varianta AB). Všechny jsou charakterizovány poruchou lysosomálního katabolismu GM2 gangliosidu, který vyžaduje produkty tří genů: a - a b -podjednotku b -hexosaminidázy a aktivátor GM2. Tay-Sachsova choroba odpovídá deficitu a -podjednotky a tedy hexosaminidázy A ( ab heterodimer), Sandhoffova choroba odpovídá deficitu b -podjednotky a tedy deficitu hexosaminidázy A a B ( bb homodimér). Klasická Tay-Sachsova choroba má mnohem vyšší incidenci v populaci Aškenázy Židů než v jiných etnických skupinách. Infantilní formy jsou zdaleka nejčastější, ale jsou diagnostikovány také juvenilní a adultní formy. Zvláštní enzymatická varianta Tay-Sachsovy choroby (varianta B1) má vysokou incidenci v severním Portugalsku a je globálně častější v jižní Evropě. Varianta AB je mimořádně vzácná (< 10 publikovaných případů).

Plná definice
Klinické projevy

Infantilní formy tří podtypů mají velmi podobné projevy. Ve věku 4–6 měsíců se objevují první příznaky, svalová slabost a hypotonie, většinou spojené s typickou úlekovou reakcí na zvuk s extenzí paží ( hyperacusis ). Hypotonie progreduje se ztrátou již získaných dovedností. Velmi časně se objevuje ztráta zrakového kontaktu a oftalmoskopické vyšetření téměř pravidelně odhalí typickou třešňovou skvrnu na sítnici. Rozvíjí se slepota, spasticita, poruchy polykání, křeče. Makrocefalie vzniká do 18 měsíců věku. Do věku tří let je dítě dementní s decerebrací. Smrt často nastává při aspirační pneumonii. U Sandhoffovy choroby, i přes hromadění glykolipidů a oligosacharidů ve viscerálních orgánech, jsou organomegalie a kostní odchylky pozorovány jen vzácně.

Pozdně infantilní a juvenilní formy jsou většinou způsobeny deficitem hexosaminidázy A (často varianta B1). Začátek symptomů je obvykle mezi dvěma a deseti lety věku s ataxií, nekoordinovanými pohyby a dysartrií, následované progresivní psychomotorickou deteriorací, spasticitou a křečemi. Mohou dominovat myoklonie. Třešňová skvrna není vždy přítomná.

Chronické nebo adultní formy mohou mít variabilní projevy s pyramidovými a extrapyramidovými projevy, poruchami hybnosti (dystonie, atetóza, ataxie), psychózou (popsaná u 30–50 % dospělých pacientů) a se syndromem motorického neuronu a spinocerebelární dysfunkcí se supranukleární oftalmoplegií. Někteří pacienti mají autonomní dysfunkci. Adultní Sandhoffova choroba se může projevit jako spinocerebelární degenerace 31].

Metabolické odchylky

Normální katabolismus GM2 gangliosidu vyžaduje GM2 aktivační protein , který ho naváže a vyjme z plazmatické membrány předtím, než je štěpen za účasti hexosaminidázy A ( ab heterodimér). Hexosaminidáza B ( bb homodimér) hydrolyzuje jiné substráty s terminálním hexosaminem (glykoproteiny glykolipidy), ale ne gangliosid GM2.

U Tay-Sachsovy choroby (postihující a -podjednotku) je deficitní pouze hexosaminidáza A. U Sandhoffovy choroby (postihující b -podjednotku) jsou inaktivovány obě hexosaminidázy. U deficitu GM2 aktivátoru substrát není dostupný pro jinak normálně fungující enzym.

Všechny typy jsou charakterizovány střádáním GM2 gangliosidu v neuronech . To vede ke vzniku meganeuritů s tvorbou aberantních neuritů, což může hrát roli v patofyziologických mechanismech. Střádání GM2 je velmi výrazné u infantilních forem, méně výrazné u juvenilních forem a ještě méně výrazné u adultních forem. U infantilních forem byly také popsány zvýšené koncentrace lysosomálních GM2. U Sandhoffovy choroby se hromadí asialo-GM2 v mozku, kdežto ostatní sloučeniny, jako je globosid nebo oligosacharidy, se hromadí v játrech a dalších viscerálních orgánech. Apoptotická smrt neuronu a zánětlivá reakce makrofágů, zprostředkovaná mikroglií, jsou zvažovány jako možné mechanismy neurodegenerativního procesu.

Genetika

V genu HEXA (na chromozomu 15) bylo identifikováno více než 100 mutací. Tři mutace – inzerce (+TATC1278), sestřihová mutace (IVS124221+1G>C) u infantilních forem a missense mutace (G269S) u adultních forem tvoří více než 95 % alel v populaci Aškenázy Židů. Mutace v kodonu 178, které poškozují trojrozměrnou strukturu enzymu, jako je R178H, vede ke zvláštní enzymatické variantě, B1 variantě, která se v homozygotním stavu projevuje jako juvenilní forma. Byla popsána relativně dobrá korelace genotyp/fenotyp.

Bylo popsáno více než 20 mutací v genu HEXB a pět mutací v genu pro GM2 aktivátor .

Diagnostické testy

U Tay-Sachsovy choroby a Sandhoffovy choroby je potvrzení klinické diagnózy snadné příslušným enzymatickým vyšetřením v leukocytech nebo kultivovaných fibroblastech. Přímá metoda ke stanovení celkových hexosaminidáz (A+B) s použitím syntetického fluorogenního substrátu umožňuje diagnózu Sandhoffovy choroby. Odlišná metoda ke stanovení aktivity hexosaminidázy A s použitím inaktivace zahřátím nebo v kyselém prostředí neidentifikuje pacienty s B1 variantou. K diagnostice deficitu hexosaminidázy A je metodou volby přímé stanovení s použitím sulfátovaného syntetického substrátu (4-MU-6-sulfo- b -glukosaminidu) specifického pro a -podjednotku. U Sandhoffovy choroby se zjišťuje vysoká reziduální aktivita z nadbytku hexosaminidázy A ( aa dimér). U deficitu GM2 aktivátoru je aktivita hexosaminidázy A, měřené in vitro, normální.

Elektronmikroskopické vyšetření kožní nebo konjunktivální biopsie může poskytnout důkaz pro diagnózu průkazem koncentrických lamelových tělísek v nervových zakončeních. Zátěžové studie ve fibroblastech s použitím značených gangliosidů jsou možným biochemickým přístupem. Definitivní diagnóza vyžaduje sekvenování genu .

Léčba

Křeče obvykle odpovídají na standardní léčbu.

V současné době není dostupná žádná účinná léčba. Po nadějných výsledcích experimentální léčby u myšího modelu Tay-Sachsovy a Sanshoffovy choroby s použitím NB-DNJ ( miglustat ) byla zahájena klinická studie s tímto lékem u pacientů s pozdní formou Tay-Sachsovy choroby. Předběžné výsledky jsou očekávány v blízké budoucnosti. Studie u zvířat naznačují, že také zánět může přispívat k progresi choroby. Genová léčba je ještě v časném experimentálním stadiu u myšího modelu.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster