Detail hesla - Choroba Krabbeho

Choroba Krabbeho



Slovníková definice
Onemocnění vedoucí k demyelinizaci centrálního a periferního nervového systému. Příčinou je deficit galaktosylceramidázy, lysosomálního enzymu, který katabolizuje galaktosylceramid. Celková incidence je mezi 1/100 000 až 1/200 000 živě narozených.

Plná definice
Klinické projevy

Krabbeho choroba (nebo globoidní leukodystrofie) vede k demyelinizaci centrálního a periferního nervového systému.

Zvažovaná celková incidence je mezi 1/100 000 až 1/200 000 živě narozených. Je častější ve Skandinávii (ale ne ve Finsku). Klasická infantilní forma tvoří > 85 % případů. Pozdní formy jsou možná častější v jižní Evropě, zvláště v Itálii a na Sicílii. Incidence adultních případů je pravděpodobně podhodnocena.

U infantilní formy choroba obvykle začíná v prvních šesti měsících věku (někdy již před třemi měsíci věku). Mezi úvodní symptomy patří vzrůstající dráždivost, křik, zvracení a problémy s krmením, hyperestezie, tonické spazmy po stimulaci světlem nebo zvukem, projevy periferní neuropatie. Běžné jsou také ataky nevysvětlitelné horečky. Po tomto stadiu s atakami hypertonie následuje trvalý opisthotonus s charakteristickou flexí horních končetin a extenzí dolních končetin. Mohou se objevit křeče. Časté jsou hyperpyrexie a nadměrné slinění. Při progresi choroby se objevuje slepota s následnou ztrátou bulbárních funkcí a hypotonie. Smrt bývá způsobena hyperpyrexií, respiračními komplikacemi nebo aspirací, klasicky před dosažením dvou let věku, ale při současné péči není vzácné delší přežití.

Klinická diagnostika Krabbeho choroby s pozdějším začátkem je mnohem obtížnější.

Pozdně infantilní a juvenilní formy začínají ve věku mezi 15 měsíci a 10 lety (většina případů před dosažením pěti let věku). Prvními projevy jsou často poruchy chůze (spastická paraparéza nebo ataxie nebo obojí, někdy spastická hemiplegie) u dosud normálního nebo mírně retardovaného dítěte. Běžným symptomem je také ztráta zraku s atrofií optiku, zvláště u pozdně infantilní formy. Na rozdíl od infantilní formy je periferní neuropatie přítomna jen přibližně u poloviny případů. Začátek a závažnost mentálního postižení je variabilní. Křeče nejsou popisovány často, ale pokud se objeví, mohou být závažným terapeutickým problémem. Průběh choroby je variabilní a nepředvídatelný, dokonce i u sourozenců. U mnoha pacientů dochází k úvodní rychlé deterioraci s následnou postupnou progresí, trvající roky.

Dospělí pacienti mají často spastickou paraplegii s nebo bez periferní neuropatie a obvykle nemají mentální postižení.

Metabolické odchylky

Krabbeho choroba je důsledkem deficitu galaktosylceramidázy (nebo galaktocerebrosidázy, cerebrosid b -galaktosidázy) , lysosomálního enzymu, který katabolizuje galaktosylceramid, hlavní lipidovou složku myelinu a také laktosylceramid a galaktosylsfingosin. In vivo degradace galaktosylceramidu vyžaduje dále saposin sap-A. V jednom případě byl popsán deficit sap-A.

Deficit galaktosylceramidázy vede ke hromadění galaktosylceramidu v patognomonických „ globoidních buňkách“ (multinukleární makrofágy) , které jsou přítomny v demyelinizačních lézích bílé hmoty, a toxického metabolitu galaktosylsfingosinu (psychosinu) v oligodendrocytech a Schwannových buňkách. Množství psychosinu, vysoce apoptotické sloučeniny, stoupá v mozku kojenců s Krabbeho chorobou a zdá se, že hraje hlavní roli v patogenezi choroby, a specifičtěji je podkladem časné destrukce oligodendrocytů, charakteristické u infantilní formy, a tak v zástavě tvorby myelinu.

Genetika

Gen pro galaktosylceramidázu ( GALC ) je lokalizován na chromozomu 14q31.

Komplexní mutovaná alela 502T/del , která spojuje rozsáhlou deleci a polymorfismus, asi pochází ze Švédska a tvoří přibližně 50 % mutovaných alel ve většině evropských zemí a v USA. Také mutace T513M a Y551S jsou časté. Mutace G270 je běžná mezi pacienty s pozdním začátkem.

Některé běžné polymorfismy (zvláště 1637G>C a 502 C>T) ovlivňují aktivitu enzymu a mohou být zodpovědné za pseudodeficitní stav , zvláště u složené heterozygotie s alelou způsobující chorobu.

Jeden infantilní případ byl způsoben mutací v sap-A doméně genu PSAP .

Diagnostické testy

Rychlost vedení vzruchu periferním motorickým nervem je pravidelně nízká u infantilních a juvenilních případů, ale u dospělých pacientů může být normální.

MRI prokáže oblasti hyperdenzity v T2 vážených obrazech, které dobře korelují s oblastmi demyelinizace a hromadění globoidních buněk. U případů s pozdním začátkem mohou T2 obrazy ukázat více ohraničené oblasti hyperdenzity, u některých případů jsou normální. U některých dospělých případů byly signály s vysokou denzitou lokalizovány pouze v kortikospinálním traktu. U typických infantilních případů prokáže CT mozkovou atrofii s hypodenzitami v bílé hmotě. Mohou být zjištěny kalcifikace v thalamu, bazálních gangliích a periventrikulární bílé hmotě.

Byly také studovány evokované potenciály v mozkovém kmenu. V likvoru je často zvýšená koncentrace bílkovin u infantilních případů, ale ne vždy u případů s pozdějším začátkem.

Definitivní diagnóza je stanovena měřením aktivity galaktosylceramidázy v leukocytech nebo kultivovaných fibroblastech, nejlépe s použitím přirozeného radioaktivně značeného substrátu. Nedávno byl vytvořen alternativní fluorogenní substrát, ale zkušenosti s ním jsou dosud omezené.

Před prenatální diagnostikou je nutné enzymatické vyšetření obou rodičů, neboť pseudodeficit způsobený polymorfismy je docela častý. U nově diagnostikovaných pacientů je vhodný screening mutací 502T/del a T513M a dva běžné polymorfismy. U pacienta s deficitem sap-A byl zjištěn deficit galaktosylceramidázy v leukocytech, ale ne v kultivovaných fibroblastech (sap-A pravděpodobně stabilizuje galaktosylceramidázu).

Léčba

U pokročilé choroby je důležitá podpůrná analgetická léčba často výrazné bolesti, která je asi důsledkem radikulopatie, stejně jako léčba spasticity.

Alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pupečníkové krve mohou být účinné v prevenci začátku nebo zastavení progrese choroby u případů s pozdním začátkem. Na druhé straně obecné zkušenosti s transplantací kostní dřeně u symptomatických infantilních případů je velmi špatná. Ale u klasických infantilních forem, které byly diagnostikovány prenatálně, transplantace pupečníkové krve u presymptomatických novorozenců (12–44 dnů) pozitivně ovlivňuje přirozený průběh choroby.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster