Detail hesla - Leukodystrofie metachromatická

Leukodystrofie metachromatická



Slovníková definice
Primární metabolickou poruchou je blok v lysosomální degradaci sulfatidu nebo jiných sulfátovaných glykolipidů. Rozlišujeme infantilní a juvenilní formu.

Plná definice
Klinické projevy

Metachromatická leukodystrofie (MLD) je panetnická s publikovanou incidencí mezi 1/40 000 (Švédsko) a 1/170 000 (Německo), kromě specifických etnických skupin, kde je častější.

Infantilní forma je nejčastější. První symptomy se objevují ve věku 1–2 let. Většina dětí již začala chodit, i když asi 15 % nikdy nechodilo samostatně. Ve věku kolem 14 až 16 měsíců se u dítěte rozvinou progresivní poruchy hybnosti se slabostí dolních končetin a pády. Vyšetření prokáže hypotonii a snížené nebo chybějící šlachové reflexy při periferní neuropatii. Chůze a později i stoj jsou postupně nemožné. Dítě má spastickou kvadruplegii s opožděním řeči, postupným mentálním regresem, atrofií optiku až slepotou, následované vegetativním stavem a smrtí.

Začátek juvenilní formy se pohybuje mezi třemi a 14 lety. Školní selhání, problémy s chováním nebo poruchy kognitivních funkcí mohou předcházet motorické postižení, zvláště u pacientů s pozdějším začátkem (> 6 let). Nejběžnějšími projevy jsou progresivní poruchy chůze s pyramidovými příznaky a periferní neuropatií spolu s mozečkovou ataxií, ale mohou se objevit různé další symptomy jako hemiplegie, dystonie a choreoatetóza. Mohou se rozvinout křeče.

Byly identifikovány dva odlišné typy adultní MLD. V první skupině pacienti mají dominující motorické postižení s pyramidovými a mozečkovými symptomy, dystonií a periferní neuropatií nebo izolovanou periferní neuropatií. Ve druhé skupině jsou dominujícími symptomy poruchy chování a psychiatrické problémy (často zaměněné za schizofrenii), následované demencí a spastickou parézou.

Metabolické odchylky

Primární metabolickou poruchou je blok v lysosomální degradaci sulfatidu (nebo galaktosylceramidsulfátu) nebo jiných sulfátovaných glykolipidů.

In vivo je sulfatid předkládán enzymu arylsulfatáza A (ASA) jako 1:1 komplex se sap-B. Deficit ASA nebo sap-B způsobuje MLD. Bylo zdokumentováno málo (< 15) pacientů s deficitem sap-B, většinou s pozdně infantilní formou. Sulfatid je dominující lipidovou složkou myelinové pochvy. Jeho poměr ke galaktocerebrosidáze hraje roli při stabilitě a fyziologických vlastnostech membrány. Progresivní hromadění sulfatidu (a pravděpodobně lysosulfatidu) v centrálním a periferním nervovém systému brzy vede k dirupci nově tvořeného myelinu a intenzivní demyelinizaci. U MLD se sulfatid hromadí také v ledvinách, což se odráží v patologickém vylučování sulfatidu v močovém sedimentu .

Genetika

Je známo více než 80 různých mutací v genu pro arylsulfatázu A ARSA na chromozomu 22q13. Tři nejčastější alely mezi evropskými pacienty jsou 459+1G>A (těžký fenotyp), P426L (mírný fenotyp) a I179S (mírný fenotyp). Dva velmi časté polymorfismy v genu ARSA, jeden vedoucí ke ztrátě místa N-glykosylace a druhý ke snížení množství enzymu, tvoří molekulární podklad pseudodeficitu ASA. Často se objevují spolu, mohou být také nalezeny nezávisle. V některých zemích až 15 % běžné populace má jednu takovou alelu s pseudodeficitem (pd alelu).

Diagnostické testy

U většiny pacientů je snížená rychlost vedení vzruchu periferním motorickým nervem a je snížená amplituda senzorických potenciálů s prodlouženou latencí peaku. Snížená rychlost vedení periferním nervem není vždy přítomná u dospělých pacientů. MRI prokáže bilaterální symetrické změny centrální bílé hmoty s difuzními hyperdenzitami v T1 vážených obrazech. Tyto změny se často objevují v periventrikulární bílé hmotě a progredují s chorobou. Častá je také atrofie mozečku. Odchylky byly popsány také při difuzní MRI a protonovou magnetickou rezonanční spektroskopií ( MRS ). Obsah bílkovin v likvoru je obvykle zvýšen u pacientů s pozdní infantilní formou (i když ne v časném stadiu), nepravidelně u juvenilní formy a vzácně u adultní formy.

Stanovení aktivity arylsulfatázy A v leukocytech s použitím p-nitrokatecholsulfátu jako substrátu tvoří první biochemický test.

Hlavním úskalím je pseudodeficit . Homozygotní jedinci pro pd alelu (1–2 % evropské populace) mají asi 5–15 % normální aktivity ASA, ale nedetekovatelné klinické odchylky a patologii. Totéž platí pro složené heterozygoty s mutovanou alelou způsobující chorobu (mld) a pd alelou. Deficit aktivity ASA proto nestačí ke stanovení diagnózy MLD, dokonce ani u pacientů s leukodystrofií. Molekulární screening na pd alelu je užitečný, ale stejná alela může nést pd polymorfismus i mld mutaci. Vyšetření sulfatidů v močovém sedimentu problém obejde. Pacienti s MLD vylučují masivní (pozdně infantilní a juvenilní typ) nebo signifikantní (adultní typ) množství sulfatidů, zatímco u subjektů s pseudodeficitem ASA je vylučování v normě nebo lehce nad normu. Pseudodeficit ASA také představuje problém při prenatální diagnostice. V nově diagnostikované rodině je nutné stanovení enzymatické aktivity a screening alely pd u probanda a obou rodičů.

U pacientů s MLD s deficitem sap-B běžné in vitro vyšetření ASA neprokáže deficit a profil glykolipidů v moči je zásadní. Profil je patognomonický a má kombinované rysy MLD a Fabryho choroby. Definitivní diagnóza vyžaduje molekulární analýzu genu PSAP . Také jiný komplexní biochemický test, studie se značenými sulfatidy ve fibroblastech , detekuje tyto pacienty a může odlišit pseudodeficitní jedince od pacientů MLD.

Deficit arylsulfatázy A může být způsoben také primárním deficitem enzymu katalyzujícího tvorbu formylglycinu (FGE) , kódovaného genem SUMF1, což vede k chorobě zvané mnohočetný sulfatázový deficit nebo Austinova choroba ( také známá jako mukosulfatidóza ). Tito pacienti mají nejen leukodystrofii, ale také symptomy choroby Hurlerové a /nebo ichtyózu. Správná diagnóza je stanovena měřením aktivity dalších sulfatáz (arylsulfatázy B, iduronát-2-sulfatázy) a průkazem kombinovaného deficitu.

Léčba a prognóza

Je důležitá symptomatická léčba spasticity a bolesti z radikulopatie.

V současné době neexistuje žádná uspokojivá léčba žádné formy MLD.

U mnoha případů byla provedena alogenní transplantace kostní dřeně (TKD). TKD se považuje za přínosnou u pacientů s adultní a juvenilní formou se zpomalením progrese choroby a zlepšením kognitivních funkcí. U pozdně infantilní formy zůstává indikace kontroverzní. Je obecně přijímáno, že symptomatičtí pacienti nejsou kandidáty pro TKD, byla transplantována řada dosud asymptomatických postižených sourozenců. U transplantovaných sourozenců byl ve srovnání s netransplantovanými sourozenci výrazný rozdíl v přežívání a postižení CNS. Bohužel, TKD nemá žádný vliv na periferní neuropatii, která se stává velkým problémem. Nedávné experimentální studie u myšího modelu ARSA naznačují, že dosažení vysoké hladiny enzymatické aktivity může překonat toto omezení.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster