Detail hesla - Choroba Niemann-Pickova typu C

Choroba Niemann-Pickova typu C



Slovníková definice
Niemann-Pickova choroba typu C (NPC) je charakterizována komplexní poruchou celulárního transportu lipidů. V poslední dekádě byly zjištěny mutace ve dvou různých genech, NPC1 a NPC2 , které způsobují chorobu, a prohlubují se znalosti o genových produktech.

Plná definice

Klinické projevy

NPC je panetnická s odhadovanou incidencí 1/120 000 až 1/150 000. Zahrnuje dřívější typ D (izolát NPC1 v Novém Skotsku). Klinický průběh je velmi heterogenní. Věk začátku projevů se může pohybovat od perinatálního období po dospělost. Systémové postižení (játra, slezina a plíce) a neurologické postižení se vyvíjejí nezávisle.

Systémové postižení: Může se objevit hydrops fetalis nebo fetální ascites. Postižení jater je často přítomné v časném věku. Asi polovina pacientů má novorozenecký cholestatický ikterus s hepatosplenomegalií. Několik z nich se zhoršilo a zemřelo při jaterním selhání před dosažením šesti měsíců věku, což vymezuje neonatální cholestatickou rychle smrtící formu . U většiny pacientů ikterus spontánně vymizí a zůstává pouze hepatosplenomegalie. U některých kojenců se rozvine těžká respirační insuficience. U dětí bez anamnézy cholestatického ikteru je hepatosplenomegalie často prvním symptomem. Může zůstat jediným symptomem po mnoho let až do začátku neurologických symptomů. Hepatosplenomegalie, obvykle mírná až středně významná, má tendenci se časem zlepšovat a není vždy přítomná u pacientů s juvenilní nebo adultní formou neurologického onemocnění. Na druhé straně existují tři dobře dokumentovaní starší dospělí pouze se splenomegalií. Kromě těchto výjimečných případů a časně zemřelých kojenců se u všech pacientů s NPC rozvinou neurologické symptomy.

Neurologické postižení: pacienti jsou obecně klasifikováni podle věku a začátku neurologických symptomů, které korelují s následným průběhem a délkou života.

U závažné infantilní neurologické formy mají pacienti s hepatosplenomegalií opoždění motorického vývoje, které je zřejmé ve věku 1–2 let, a hypotonii. Mnozí se nikdy nenaučí chodit. Mentální stav je méně postižen. Choroba progreduje s postižením pyramidové dráhy, výraznou spasticitou a mentálním regresem. Jsou přítomny projevy postižení bílé hmoty. Přežití zřídka přesahuje pět let.

Klasická NPC (60–70 % případů) zahrnuje pacienty s pozdní infantilní a juvenilní formou.

U pozdně infantilní formy je téměř pravidelně přítomna hepatosplenomegalie. U dětí se často objeví problémy s chůzí a neohrabanost ve věku mezi 3 a 5 lety při ataxii. Časté je opoždění vývoje řeči. Motorické problémy se zhoršují a objevuje se kognitivní dysfunkce.

U juvenilní formy se neurologické symptomy objevují mezi 6 a 15 lety, začátek je pozvolný a variabilní. Splenomegalie může chybět. Běžné jsou školní problémy s obtížemi při psaní a poruchou pozornosti, které mohou vést ke špatné diagnóze. Děti jsou stále více neohrabané, mají větší problémy s učením a je zřejmá ataxie.

U obou forem je téměř konstantním a charakteristickým znakem supranukleární obrna vertikálního pohledu s úvodním zpomalením rychlosti vertikální nystagmu. Asi u 20 % pacientů se objevuje kataplexie při emočním rozrušení, která může být úvodním symptomem. Jak ataxie progreduje, rozvíjí se dysfagie, dysartrie a demence. Častá je dystonie, která se objevuje při činnosti. Asi u poloviny pacientů s klasickou formou se rozvinou křeče, které mohou být obtížně terapeuticky zvladatelné. V pozdějších stadiích se u pacientů objevují pyramidové příznaky a spasticita a potíže s polykáním. U většiny je nutná gastrostomie. Smrt obvykle nastává ve věku mezi 7 a 12 lety u pacientů s pozdní infantilní formou a je velmi variabilní u juvenilní formy, někteří pacienti přežívají do věku 30 let nebo déle.

U pacientů s adultní formou jsou projevy (i později než v 60 letech) ještě pozvolnější. Někteří pacienti mají těžkou ataxii, dystonii a dysartrii s variabilní kognitivní dysfunkcí, zatímco u jiných dominuje demence. Epilepsie je u adultní NPC vzácná. Tito pacienti nemají splenomegalii ani obrnu vertikálního pohledu.

Metabolické odchylky

Je-li dysfunkční protein NPC1 nebo NPC2, je porušen buněčný transport LDL-derivovaného cholesterolu , který následuje po endocytóze. Důsledkem je hromadění neesterifikovaného cholesterolu v endosomálním/lysosomálním systému a prodloužení homeostatických procesů. Tato specifická porucha tvoří základ biochemické diagnostiky NPC. Nedávné studie prokázaly nezbytnou funkční spolupráci NPC1 a NPC2, což podporuje názor, že tyto dva proteiny fungují v tandemu ve stejné metabolické cestě. Ale jejich přesná funkce a vztah zůstává nejasný.

Profil střádaných lipidů se liší v mozku a extraneurálních tkáních. V extraneurálních orgánech je hromadění sfingolipidů pravděpodobně sekundární při střádání cholesterolu. Na druhou stranu neurony střádají pouze minimální množství cholesterolu, ale významné množství glykolipidů, včetně GM3 a GM2, a otázka, které střádání je v mozku primární, zůstává kontroverzní. Bylo zjištěno, že nadbytek GM2 gangliosidů v neuronech koreluje s ektopickou dendritogenezí a tvorbou meganeuritů. Mechanismus časné ztráty Purkyňových buněk a poruchy organizace neurofibril je neznámý.

Genetika

Přibližně 95 % pacientů má mutace v genu NPC1 (18q11), který kóduje velký membránový glykoprotein s pozdně endosomální lokalizací. Zbytek má mutace v genu NPC2 (14q24.3), který kóduje malý solubilní lysosomální protein, který váže s vysokou afinitou cholesterol. V genu NPC1 je známo více než 200 mutací způsobujících chorobu a 60 polymorfismů. Mutace I1061T je nejčastější alelou u pacientů v západní Evropě a mutace P1007A je druhá nejčastější mutace. Je známo pouze 21 rodin s mutacemi v genu NPC2.

Diagnostické testy

Zobrazovací vyšetření CNS obvykle nepřispěje k diagnóze. Aktivita chitotriosidázy v séru je středně zvýšená. Pěnovité histiocyty, které mohou být nalezeny v aspirátu kostní dřeně, se barví pozitivně filipinem. Definitivní diagnóza vyžaduje kultivované fibroblasty . Patognomonické hromadění cholesterolu v lysosomech je vizualizováno ve fluorescenčním mikroskopu po barvení filipinem. Typičtí (ne variantní) pacienti mají také výrazně sníženou rychlost LDL-indukované tvorby cholesterylesterů. Barvení filipinem poskytuje nepochybné výsledky u asi 80 % pacientů, ale u ostatních, popisovaných jako variantní, je hladina cholesterolu mnohem nižší a test vyžaduje umístění buněk v lipoprotein-deficitním séru, následované 24hodinovou kultivací v kultivačním médiu s LDL. I přesto může být interpretace výsledků ve variantních buňkách velmi obtížná.

Léčba a prognóza

Není dostupná žádná specifická léčba. Ataky kataplexie mohou být léčeny klomipraminem nebo modafilinem. Léčba epilepsie, je-li přítomná, je zásadní. Léky snižující hladinu cholesterolu nejsou prokazatelně přínosné z hlediska neurologického postižení.

Léčba mutované myši s NPC1 lékem NB-DNJ ( miglustat ), inhibitorem syntézy glykosfingolipidů, vede k opoždění začátku neurologických symptomů a prodloužení délky života. U pacientů probíhají kontrolované klinické studie s miglustatem a brzy jsou očekávány předběžné výsledky. Nedávné nálezy, že u NPC1 mutované myši je postižena neurosteroidogeneze, také mohou být významné, neboť myš v časném věku pozitivně odpovídá na injekce allopregnanolonu. Významným problémem pro léčebné studie je široké spektrum klinických fenotypů a nedostatek vhodných markerů choroby.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster