Detail hesla - Epilepsie - etiopatogeneze

Epilepsie - etiopatogeneze



Slovníková definice
Epilepsie jsou skupinou onemocnění klinicky charakterizovaných výskytem rekurentních, většinou spontánních epileptických záchvatů. Jeden epileptický záchvat tedy podle definice nepodmiňuje diagnózu epilepsie. Dva záchvaty v průběhu 24 hodin jsou považovány z hlediska stanovení diagnózy epilepsie za záchvat jeden. Diagnózu epilepsie můžeme ale někdy stanovit již v případech, kdy se vyskytne ojedinělý neprovokovaný záchvat u pacienta, u něhož neurologické vyšetření nebo výsledek zobrazovacího vyšetření prokáže chronickou kortikální lézi, nebo EEG zachytí specifickou epileptiformní abnormitu. Záchvaty u reflexních epilepsií mají specifický vyvolávající podnět, a nejsou tedy záchvaty spontánními. Jednotlivé epilepsie mohou mít různou etiopatogenezi, variabilní klinický obraz i prognózu. Jako epileptické syndromy jsou označovány jednotky, u nichž lze identifikovat obdobné klinické rysy – typ záchvatů, etiologii, EEG nález a prognózu.

Plná definice

Základním úskalím pokusů o objasnění náchylnosti mozku spontánně produkovat epileptické záchvaty je nahlížení epilepsie jako etiopatogeneticky homogenní nosologické jednotky. Tak jako není jedno nádorové onemocnění, ale desítky různých druhů nádorů (společné je nekontrolované bujení určité skupiny buněk), neexistuje epilepsie jako taková, ale desítky etiopatogeneticky heterogenních epilepsií a epileptických syndromů, které mají pouze jeden společný jmenovatel – nekontrolovatelnou spontánní erupci extrémní synchronizace určité části neuronů. Epilepsie a epileptické syndromy se podle současné klasifikace dělí z hlediska rozsahu postižení mozku na fokální a generalizované, z hlediska etio­logie na idiopatické, symptomatické a kryptogenní.

Je pravděpodobné, že není jeden univerzální mechanismus epileptogeneze – nicméně hyperexcitabilita a hyper­synchronie jsou jejími základními kameny. Klinické jednotky (syndromy) mají velmi rozmanitou semiologii a značně odlišnou prognózu. Ukazuje se, že starší koncepce tří hlavních komponent (pohotovost k záchvatu, epileptické ohnisko a spouštěcí podnět), publikovaná u nás Servítem, je kompatibilní s moderními hypotézami. Ty jsou založeny na konceptu geneticky podmíněné „seizure susceptibility“ (např. v důsledku poruchy funkce iontových kanálů či GABAergních receptorů), dále na modelu epileptogenního ložiska, resp. lokalizovatelné epileptogenní sítě (např. v souvislosti s kortikální dysplázií či meziotemporální sklerózou) a konečně na různých endo- či exogenních „iktogenních“ faktorech uvolňujících stavidla bezprostředně před záchvatem (hormonální změny, interkurentní infekce, vakcinace aj.).

Z výše uvedeného vyplývají dva základní etiopatogenetické modely a z nich se odvíjející další intermediární varianty:

1. U idiopatických epilepsií dominuje geneticky podmíněná náchylnost k záchvatům, která může být v různých věkových obdobích různě vyjádřená. Ke spuštění prvního záchvatu pak někdy stačí i nepatrný podnět a naopak v jiné vývojové etapě se záchvat objeví až při kombinaci několika provokujících faktorů (např. nevyspání plus stimulace přerušovaným světlem).

2. U jednoznačně symptomatických epilepsií dominuje někdy „agresivní“ noxa (např. nádor nebo krvácení) a spouštěcí podnět může být nepatrný, jindy u „spící“ vrozené či získané léze spustí záchvat až silnější podnět.

Skupina epilepsií kryptogenních je patrně směsí jednotek idiopatických a symptomatických, u nichž současné diagnostické možnosti neumožňují přesné zařazení.

Iktogeneze záchvatů konvulzivních a záchvatů charakteru absencí je zásadně odlišná. Konvulzivní záchvaty se v EEG manifestují repetitivními hroty s postupně narůstající amplitudou odpovídající rychlému pálení dalších a dalších depolarizovaných neuronů (náborová aktivita) a inhibiční neurony jsou aktivovány až ve fázi ukončování záchvatu. Antiepileptika tlumící excitaci či posilující inhibici mohou potlačit vznik těchto záchvatů nebo ovlivnit jejich šíření. Naproti tomu záchvaty jako absence a syndromy s bilaterálně synchronními SW komplexy (spike-wave complex – komplex hrot-vlna) jsou generovány inhibičními thalamo-kortikálními okruhy (tendence ke spontánním oscilacím je typická pro thalamické neurony s nízkoprahovými vápníkovými kanály T-typu). Extrémní synchronizace těchto neuronů aktivuje nadměrné pálení kortikálních neuronů (ostrá složka SW komplexu) a zpětnovazebná kortiko-thalamická excitace retikulárních thalamických GABA neuronů vede k hyperpolarizaci s EEG korelátem pomalé vlny. Po jejím odeznění se opět aktivují vápníkové T kanály a oscilace SW výbojů pokračují. Z výše uvedeného vyplývá, že tento typ záchvatů s nadměrnou aktivitou inhibičních neuronů GABA se může zhoršit po aplikaci GABAergních antiepileptik a efektivní jsou léky potlačující aktivitu neuronů s T-typem vápníkových kanálů (např. etosuximid).

Z etiologického hlediska jsou idiopatické epilepsie zapříčiněné genetickými mutacemi potenciálně největší skupinou, i když zatím jen relativně malý počet je plně identifikován. Jedná se hlavně o tzv. ionoforopatie (channelopathies – často nesprávně překládáno jako „kanálopatie“) a receptoropatie, tedy poruchy funkce GABAergních nebo cholinergních receptorů. Na rozmanitosti věkově vázaných epileptických syndromů se podílí i postupné „zadopřední“ vyzrávání jednotlivých kortikálních oblastí. V prvních letech života jsou relativně nejméně stabilní a k výbojům predisponované poste­riorní oblasti, následně to je centro-temporální (rolandický) region a konečně v dospívání bouřlivě dozrávající oblasti anteriorní. Mohutný rozvoj inhibičních systémů sice snižuje tendenci k rozvoji sekundárně generalizovaných záchvatů, ale zejména v předškolním a mladším školním věku zároveň zvyšuje náchylnost k nekonvulzivním záchvatům charakteru absencí. Epileptologickou zvláštností v dospívání je přechodná perimenarcheální instabilita zapříčiněná dřívějším nástupem zvýšení hladin estrogenů oproti gestagenům.

Další etiopatogenetickou skupinou jsou chromozomální aberace. Epileptickými záchvaty se manifestují nejčastěji postižení 15. a 17. chromozomu, dále ring chromozomu 20 a distální delece chromozomu 1p, 4p (Wolf-Hirschhornův syndrom a Pallister-Killianův syndrom). Součástí autozomálně recesivního (AR) Miller-Diekerova syndromu (delece 17p13.3 obsahující LIS1 gen) je klasická lisencefalie, typická kraniofaciální dysmorfie a těžká mentální i růstová retardace. Epileptické záchvaty jsou součástí Angelmanova syndromu (delece maternálního segmentu chromozomu 15q) ve více než 80 %. Záchvaty se objevují před třetím rokem života a mají rozličnou semiologii. Relativně specifický je EEG nález ve smyslu vysokovoltážní trifazické delta aktivity ve frontálních oblastech. Zajímavé je, že Prader-Williho syndrom, který je způsoben chyběním stejného, avšak paternálního segmentu chromozomu 15q, je s epilepsií spojen jen vzácně.

Klíčovou etiopatogenetickou skupinou jsou malformace způsobené poruchou kortikálního vývoje. Jeden z typů tohoto postižení – fokální kortikální dysplázie (focal cortical dysplasia, FCD) – jsou častou příčinou farmakorezistentních epilepsií, a dle některých studií mohou být podkladem až 20 % fokálních epilepsií. V literatuře byla opakovaně popsána jejich vysoká vnitřní epileptogenicita, přesný patofyziologický podklad tohoto jevu zatím ale objasněn nebyl; předpokládají se změny na úrovni excitačních i inhibičních systémů a receptorů.

Tumory jsou relativně častou příčinou epilepsie u dospělých pacientů. Podle některých prací jsou nalézány přibližně u 15 % z nich a tvoří 15–25 % patologických nálezů v epileptochirurgických sestavách. S epilepsií jsou nejčastěji sdruženy tumory benigní – gangliog liom, dysembryoplastický neuroepiteliální tumor (DNET), pilocytární astrocytom, nebo nízkostupňové difuzní infiltrativní gliomy – difuzní astrocytom, oligodendrogliom, případně meningiomy. Pro gangliogliom a DNET je typická temporální lokalizace a tyto tumory mohou být také doprovázeny poruchou kortikálního vývoje ve svém okolí (podle jedné z prací gangliogliomy ve 33 %, DNET až ve 100 %). Tumory maligní, jako např. anaplastický astrocytom, anaplastický oligodendrogliom, glioblastom nebo metastázy, jsou při svém expanzivním chování a růstu častěji příčinou akutních symptomatických záchvatů a k rozvoji symptomatické epilepsie v takových případech dochází méně často. Patofyziologicky se na rozvoji epilepsie podílejí u tumorů různé mechanismy. U vývojově založených nádorů může mít epileptogenní potenciál již výše zmíněná přidružená FCD. Dále se mohou na jejím vzniku podílet ischémie nebo mechanické změny v bezprostředním okolí nádoru podmíněné jeho růstem, v některých případech pak vznik hemosiderinových depozit. Za významnou se považuje také lokalizace nádoru, tedy zda zasahuje do oblasti kortikální či kortiko-subkortikálního pomezí. Předpokládá se, že epileptogenní zóna je lokalizována v bezprostředním okolí tumoru, ale po jeho totální resekci je u pacientů s refrakterní epilepsií udávaná pravděpodobnost vymizení záchvatů „jen“ v 75 % případů.

Ve srovnání s ostatními vaskulárními malformacemi se symptomatická epilepsie nejčastěji vyskytuje u kavernomů, udává se až u 35 % pacientů. Záchvaty se objevují typicky ve 2.–3. dekádě a mohou mít různý vývoj podmíněný dynamikou změn kavernomu samotného. Patofyziologickými mechanismy, které se podílejí na vzniku epilepsie, mohou být glióza a zejména depozita hemosiderinu v bezprostředním okolí kavernomu. Depozita hemosiderinu jsou zdrojem volných iontů železa, které vedou ke vzniku superoxidových radikálů a k následnému oxidativnímu poškození buněk. Ionty železa ovlivňují také vápníkem zprostředkovanou intra- a intercelulární signalizaci a blokují zpětné vstřebávání glutamátu v glii, čímž podmiňují zvýšenou excitotoxicitu. Podobně jako u tumorů se předpokládá, že záchvaty vycházejí z bezprostředního okolí kavernomu.

Nespecifická glióza může být sdružená s neuronální ztrátou nebo přítomností hemosiderinu a její etiologie může být potraumatická, zánětlivá, metabolická nebo hypoxicko-ischemická.

Častou příčinou farmakorezistentní epilepsie temporálního laloku je meziotemporální skleróza. Ta je definována histopatologickým nálezem popisujícím gliózu a ztrátu neuronů v hipokampu, subikulu, parahipokampálním gyru a inferomediálním temporálním kortexu. Maximum histopatologických změn se vyskytuje většinou v prosubikulu, CA1 a CA3/CA4 sektorech hipokampu, proto se jako synonymum používá termín hipokampální skleróza (HS). Již v 19. století a poté opakovaně byla popsána asociace HS s epileptickými záchvaty i častý unilaterální výskyt tohoto nálezu. Meziotemporální epilepsie s hipokampální sklerózou (MTLE/HS) je nejčastěji považována za epilepsii symptomatickou, její etiopatogeneze je však komplexní. Typické záchvaty se u MTLE/HS objevují dříve než u mezio temporální epilepsie sdružené s jinou patologií, většinou mezi 4.–16. rokem věku, často s určitou latencí od iniciálního inzultu. U některých pacientů však žádný iniciální inzult nezjistíme a v některých případech se záchvaty objevují již bezprostředně po iniciálním inzultu. Po zahájení léčby prvních typických záchvatů často následuje období kompenzace – tzv. „silent period“, která může trvat několik let až desítek let. Pak se většinou záchvaty opět objeví s narůstající frekvencí a typicky jsou již refrakterní na léčbu. Vzhledem k tomuto průběhu lze považovat HS za progresivně se chovající patologický substrát epilepsie. U většiny pacientů pak v průběhu let dále progreduje i mnestická porucha a v EEG nálezu dochází často k bitemporalizaci interiktálních epileptiformních výbojů, u některých pacientů pak dochází ke ztrátě aury a záchvaty hned začínají poruchou vědomí.

V řadě prací bylo prokázáno, že mezi stupněm hipokampální sklerózy a tíží epilepsie není přímá korelace, což podporuje teorii, že HS je příčinou, nikoli následkem epilepsie. Příčinou jejího vzniku mohou být jednak genetické faktory, např. genetická dispozice ke vzniku febrilních záchvatů, a v případě komplikovaných febrilních záchvatů následný vznik HS a rozvoj meziotemporální epilepsie. Příčinou vzniku HS je často iniciální inzult vyskytující se většinou před 4. rokem života. Tímto inzultem jsou kromě již zmíněných komplikovaných febrilních záchvatů nejčastěji intrakraniální infekce, hypoxie nebo trauma.

Současný výskyt hipokampální sklerózy a makroskopické léze identifikovatelné při MR vyšetření (např. tumor, kavernom, atrofie, makroskopicky zjevná FCD) je nazýván duální patologií. Etiopatogenticky se na vzniku epilepsie v takovém případě podílejí patrně obě léze. V některých případech je hipokampální skleróza sdružená s FCD, která je prokazatelná pouze při histopatologickém vyšetření.

V. Komárek, P. Marusič, R. Kuba
Převzato z
Bednařík J., Ambler Z., Růžička E. et kol.
Klinická neurologie - speciální část. Praha: Triton 2010
http://www.tridistri.cz


Autor: autorů Kolektiv

Design and code by webmaster