Detail hesla - Choroba Niemannova-Pickova

Choroba Niemannova-Pickova



Slovníková definice
Autosomálně recesivní deficit sfingomyelinázy. Sfingomyelin se ukládá v makrofázích retikuloendoteliálního systému, především v oblasti sleziny, jater a kostní dřeně. Infantilní formy probíhají akutně s neurologickou symptomatologií, formy juvenilní naproti tomu spíše chronicky, pod obrazem cholestázy s možným pozdějším přechodem v cirhózu. Albert Niemann (23. 2. 1880, Berlín – 22. 3. 1921, Berlín), německý pediatr. Studoval medicínu na univerzitách v Berlíně, Freiburgu a Štrasburku. Pracoval mimo jiné v nemocnici Moabit v Berlíně. Jeho výzkum se zabýval hlavně metabolickými poruchami u dětí. Je autorem publikace „Kompendium der Kinderheilkunde“, Berlin, 1920. Ludwig Pick (31. 8. 1868, Landsberg an der Warthe – 3. 2. 1944, Theresienstadt – koncentrační tábor), německý patolog. Působil jako ředitel oddělení patologie v městské nemocnici v Friedrichshainu, v Berlíně. Jeho výzkum zahrnoval urogenitální poruchy, abnormality pigmentace a je novátorem řady histologických technik.

Plná definice
Od začátku 80. let byla heterogenní skupina Niemann-Pickovy choroby rozdělena do dvou zřetelně oddělených jednotek na základě jejich metabolické poruchy: deficity sfingomyelinázy , včetně historických typů A a B a poruchy transportu lipidů , odpovídající Niemann-Pickově chorobě typu C (není způsobena ani deficitem lysosomálního enzymu ani jeho kofaktoru, viz níže).

Klinické projevy

Deficit sfingomyelinázy byl historicky kategorizován na závažnou akutní neuronopatickou formu nebo typ A a non-neuronopatickou formu nebo typ B , ale zdá se, že jde o kontinuum od mírného po závažný typ B a pak od neurologických forem s pozdním začátkem k závažnému klasickému typu A.

Typ A má nejvyšší prevalenci v populaci Aškenázy Židů a je vzácný v ostatních etnických skupinách. Typ B není častější u Aškenázy Židů a zdá se, že je častější v jižní Evropě, severní Africe, Turecku a na Arabském poloostrově než v severní Evropě.

Pacienti s klasickým typem A mají podobné projevy. Prvními symptomy jsou často zvracení, průjmy nebo obojí, a neprospívání, které se často objevují již v prvních týdnech života. Novorozenecký cholestatický ikterus je velmi vzácný. U většiny případů se objevuje dominující progresivní hepatosplenomegalie a lymfadenopatie před dosažením 3–4 měsíců věku a někdy již v novorozeneckém období. Běžná je hypotonie a svalová slabost. Psychomotorická retardace je zřejmá asi v šesti měsících věku. Úvodní axiální hypotonie je později doplněná pyramidovými známkami bilaterálně. Většinou je přítomné zpomalené vedení periferním nervem. Třešňová skvrna na sítnici je zjištěna u asi poloviny pacientů. Běžná je těžká kachexie. Ztráta motorických funkcí a deteriorace intelektu pokračuje až do bodu, kdy pacienti mají spasticitu a rigiditu. Křeče jsou vzácné. Na kůži mohou být zjištěny hnědožluté skvrny a xantomy. Pacienti umírají ve věku 1,5–3 roky. Byly zjištěny také případy s mírnějším systémovým postižením s mírně opožděným začátkem neurologických symptomů a pomalejším průběhem.

Je popisován vzrůstající počet intermediárních případů, zvláště z Německa a České republiky, s pozdně infantilním nebo juvenilním začátkem neurologických symptomů, a u dospělých s neurologickým postižením.

Typ B je chronické onemocnění. Prvním symptomem je nejtypičtěji splenomegalie nebo hepatosplenomegalie v pozdním kojeneckém věku nebo dětství, ale mohou být zjištěny kdykoliv od narození po pozdní dospělost. Závažnost hepatosplenomegalie a dalších symptomů je vysoce variabilní. Splenektomie je nutná jen zřídka. Případy s těžkým postižením jater byly popsány jen vzácně.

Nejčastějšími dalšími symptomy jsou RTG odchylky na plicích (difuzní retikulonodulární infiltrace) a intersticiální postižení plic s variabilním poškozením plicních funkcí. V případech, které se manifestují v kojeneckém věku nebo v dětství, je běžné zpomalení růstu v pozdním dětství a dospívání s opožděním kostního věku a puberty. Běžnými nálezy u dospělých pacientů je patologický profil lipidů, mírně zvýšená aktivita jaterních transamináz, trombocytopenie, prvním příznakem může být plicní retikulární fibróza. Nejčastějším plicním symptomem je dušnost při námaze, někteří pacienti mohou být závislí na kyslíku. Typičtí pacienti s typem B nemají neurologické postižení a mají intaktní intelekt, i když oftalmoskopické vyšetření může na sítnici odhalit lem kolem makuly nebo třešňovou skvrnu. V nedávné longitudinální studii byla choroba charakterizována jako hepatosplenomegalie s progresivním hypersplenismem, se zhoršením aterogenního lipidového profilu, postupným zhoršováním plicních funkcí a stabilní dysfunkcí jater. I když existují závažné formy, nejčastějším klinickým fenotypem je středně závažná choroba s normální délkou života.

Metabolické odchylky

Primární deficit lysosomální (nebo kyselé) sfingomyelinázy, který je důsledkem mutací v genu SMPD1, vede k progresivnímu hromadění sfingomyelinu v orgánech u všech typů choroby a v mozku u neuronopatických forem. Střádání sfingomyelinu je masivní v játrech a slezině u typu A a mírně nižší u typu B. Výrazné zvýšení koncentrace neesterifikovaného cholesterolu se objevuje sekundárně.

Při in vitro vyšetření s použitím přirozeného substrátu je u všech pacientů pozorován výrazný deficit sfingomyelinázy . In situ hydrolýza značeného sfingomyelinu kultivovanými fibroblasty prokáže významnou hladinu reziduální aktivity u mnoha pacientů typu B, což naznačuje, že deficitní enzym si ponechal dostatek katalytické aktivity k omezení střádání a ochraně mozku. Sfingosylfosforylcholin (zvýšený v mozku u typu A) se může účastnit patogeneze dysfunkce mozku.

Genetika

Je známo více než 100 mutací způsobujících chorobu v genu SMPD1 (genu pro kyselou sfingomyelinázu) na chromozomu 11p15. U pacientů s typem A z populace Aškenázy Židů tvoří tři mutace (R496L, L302P, fsP330) > 90 % alel. Mutace R608del, vysoce prevalentní u pacientů v severní Africe, je v mnoha zemích nejčastější mutací u pacientů typu B (20–30 % alel). Dosud byla vždy prokázána u pacientů s fenotypem typu B bez ohledu na typ druhé alely. Mutace Q292K je spojena s neurologickým postižením s pozdním začátkem. Nedávno bylo prokázáno, že gen SMPD1 je paternálně imprintován , a tak někteří heterozygotní přenašeči mají symptomy choroby díky preferenční expresi maternální alely při metylaci paternální alely.

Diagnostické testy

Vyšetření kostní dřeně obvykle prokáže přítomnost (nespecifických) pěnovitých histiocytů . Aktivita chito­triosidázy je zvýšená. Diagnóza je stanovena průkazem deficitu aktivity sfingomyelinázy v leukocytech (nebo lymfocytech) nebo v kultivovaných buňkách (které mají mnohem vyšší aktivitu enzymu). Zásadní je výběr specifického substrátu. Sfingomyelin radioaktivně značený v místě cholinu je zlatý standard, ale od nedávné doby jsou dostupné slibné fluorogenní substráty. Byly publikovány problémy při použití syntetických substrátů. Enzymatické vyšetření in vitro neodliší spolehlivě fenotyp A od B. Zátěžový test ve fibroblastech je informativnější, ale má své limity.

Léčba a prognóza

Není dosud dostupná žádná specifická léčba. Zkušenosti s transplantací kostní dřeně jsou omezené, ale nezdá se, že by zlepšily symptomy u pacientů s typem A. U typu B může mít splenektomie škodlivý vliv na plicní onemocnění. Většina žen s typem B má nekomplikované těhotenství, ale je vhodné pečlivé monitorování z hlediska krvácení.

U knock-out myšího modelu byly provedeny preklinické studie s použitím lidského rekombinantního enzymu, které vedly k úpravě procesu střádání v játrech, slezině a plicích (ale, jak se očekávalo, ne v mozku), a poskytly tak důkaz o vhodnosti enzymové substituční léčby pro typ B. Klinické studie u pacientů typu B jsou plánovány v blízké budoucnosti. U myšího modelu proběhla řada dalších experimentálních terapeutických pokusů s parciálními úspěchy, včetně mozkové genové léčby s použitím AAV vektoru.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster