Detail hesla - Choroba Menkesova

Choroba Menkesova



Slovníková definice
Vzácná porucha s incidencí přibližně 1/250 000, má X-vázanou dědičnost. Symptomy se obecně objevují u chlapců ve věku 2−3 měsíců, kdy se neurodegenerativní onemocnění, vyvolané touto chorobou, začíná projevovat křečemi a hypotonií.

Plná definice
Klinické projevy

 

Symptomy se obecně objevují u chlapců ve věku 2−3 měsíců, kdy se neurodegenerativní onemocnění, vyvolané touto chorobou, začíná projevovat křečemi a hypotonií. Někdy mohou být při narození přítomny nespecifické projevy, včetně prematurity, velkých kefalhematomů, kožní laxicity a hypotermie, které v tu dobu nejsou spojovány s Menkesovou chorobou. Vlasy, jsou-li přítomny, již mohou mít charakteristický vzhled pili torti , které se později objeví u všech pacientů. Pacienti ztrácejí časné vývojové dovednosti a hypotonie je progresivně nahrazována spasticitou. Postupně se objevuje typický vzhled obličeje s propadlými tvářemi a prominujícím čelem. Problémy s krmením, zvracení a/nebo chronické průjmy jsou běžné, váhové přírůstky jsou obecně nedostatečné. Uvolněná kůže, která se objevuje zvláště na zadní straně krku a na hrudníku, je důsledkem poruchy křížení vláken kolagenu, stejně jako vinutý průběh cév a divertikly močového měchýře, které jsou přítomny u téměř všech pacientů. Divertikly měchýře jsou častým zdrojem infekce. Často se také vyskytují umbilikální nebo inguinální hernie a/nebo pectus excavatum.

Vedle nejčastějšího závažného fenotypu Menkesovy choroby se u 10−15 % pacientů objevují méně závažné formy, nejmírnější forma je označována jako occipital horn syndrome . Tento syndrom je charakterizován odchylkami tkání s minimálními vlivy na neuropsychomotorický vývoj. Charakteristické je postižení kostí, deformity a exostózy, zvláště v místě okcipitálních úponů paraspinálních svalů (odtud název occipital horns). Pacienti dále mají divertikly močových cest, ortostatickou hypotenzi a chronické průjmy. Běžná je kožní a kloubní laxicita, ale pili torti byly pozorovány jen vzácně.

Metabolické odchylky

U Menkesovy choroby je normální vstup mědi do buňky, ale měď nemůže být exportována z buněk z důvodu deficitu proteinu ATP7A, přenašeče mědi z buněk , který je lokalizován v Golgiho aparátu. Stoupne-li intracelulární koncentrace mědi, dostává se normální protein ATP7A do vezikulárního kompartmentu v cytoplazmě a do plazmatické membrány. Měď je tak dostupná pro vyloučení a inkorporaci do enzymů, které vyžadují měď. Je-li ATP7A deficitní, jsou tyto cesty blokovány.

Je výrazně snížený transport mědi ze střevních buněk a málo mědi se tak dostane do oběhu, projde hematoencefalickou bariérou a inkorporuje se do enzymů (ale existují specifické mutace, kdy chybí inkorporace mědi do enzymů).

Mezi postiženými enzymy v mozku, které vyžadují měď, jsou dopamin b -hydroxyláza, která je zásadní pro biosyntézu katecholaminů, peptidylglycinmonooxidáza, která se účastní zpracování neuropeptidových prekurzorů, a cytochrom C oxidáza. Deficit aktivity těchto enzymů je pravděpodobně zodpovědný za významnou část mozkové patologie u Menkesovy choroby. Dysfunkce Cu/Zn superoxiddismutázy je asi kompenzována zvýšenou aktivitou Mn superoxiddismutázy a pravděpodobně příliš nepřispívá k neurodegeneraci. Dalšími enzymy, které jsou ovlivněny deficitem mědi, je lysyloxidáza, kritický enzym při křížení vláken kolagenu, a tyrosináza, která je nezbytná pro tvorbu melaninu.

Genetika

Menkesova choroba, vzácná porucha s incidencí přibližně 1/250 000, má X-vázanou dědičnost .

Je způsobena mutacemi v genu ATP7A , lokalizovaném na chromozomu Xq13.3, a je exprimován ve všech tkáních s výjimkou jater. Jeho proteinový produkt ATP7A je vysoce homologní s ATP7B, protein deficitní u Wilsonovy choroby.

Spektrum mutací u Menkesovy choroby je široké, mutace jsou rozloženy podél celého genu, nebyly zjištěny dominující mutace. U sedmi pacientů byly popsány chromozomální odchylky, hlavně translokace mezi X-chromozomem a autozomem, viditelné při cytogenetickém vyšetření. Velké delece v genu, zahrnující jeden nebo více exonů nebo dokonce téměř celou kódující sekvenci, byly nalezeny u přibližně 15 % případů. Bylo popsáno mnoho změn jednotlivých párů bází nebo inzercí/delecí několika párů bazí. Většina těchto mutací způsobuje předčasný stop kodon a pravděpodobně vede ke vzniku zkráceného nefunkčního proteinu. Dosud nebyla zjištěna žádná jasná korelace genotyp/fenotyp, i když většina pacientů s occipital horn syndrome má sestřihové mutace, které asi umožňují transkripci malého množství ATP7A.

Diagnostické testy

Snížené hladiny mědi v séru (< 11 m mol/l) a ceruloplazminu v séru (< 200 mg/l) podporují diagnózu, ale nejsou specifické, neboť kojenci v prvních měsících života mají většinou nízké hladiny.

Specifický pro Menkesovu chorobu se zdá být patologický poměr koncentrací metabolitů katecholaminů v plazmě a likvoru, stejně jako snížené vylučování deoxypyridinolinu, metabolitu, který vzniká při křížení vláken kolagenu. Retence mědi, charakteristická pro Menkesovu chorobu, může být prokázána stanovením zvýšeného hromadění mědi a sníženého transportu mědi z buněk s použitím izotopem značené mědi ve studiích v kultivovaných fibroblastech. Konečná diagnóza vyžaduje identifikaci mutace .

Prenatální diagnostika se provádí nejlépe mutační analýzou. Není-li mutace známá, může být DNA vyšetření informativní při použití intragenových mikrosatelitních markerů. Detekce přenašečů by také měla být prováděna analýzou DNA, zvláště když biochemické studie hromadění mědi ve fibroblastech mohou poskytnout falešně negativní výsledky z důvodu náhodné inaktivace X chromozomu.

Léčba a prognóza

Většina pacientů klasicky umírá před dosažením tří let věku, příčinou je infekce nebo cévní komplikace, i když při současné zdravotní péči (zlepšené techniky výživy) není vzácné delší přežití.

Léčba je hlavně symptomatická . Symptomy mohou být přičteny nedostatku mědi pro syntézu enzymů obsahujících měď, logickým postupem by tedy bylo podávání mědi parenterálně k překlenutí střevního bloku, a tak udělat měď dostupnější pro inkorporaci do enzymů. S tímto cílem byla použita řada anorganických solí mědi bez klinického zlepšení.

Ale léčba s Cu-histidinem , fyziologickým komplexem mědi u lidí, měla výrazný klinický účinek u čtyř pacientů a vedla k téměř normálnímu vývoji intelektu, i když přetrvávaly odchylky pojivových tkání.

Léčba těchto pacientů byla zahájena v prvních měsících života, což může být klíčovým faktorem, neboť léčba mědí u skvrnité myši, modelu pro Menkesovu chorobu, zabránila neurologickému postižení pouze tehdy, pokud byla zahájena 7. den, ale podání 10. den již bylo neúčinné. Ale časná léčba Cu-histidinem ve větší skupině 11 kojenců bohužel nezabránila smrti u pěti pacientů. Tato léčba by přesto měla být zvažována u pacientů diagnostikovaných v časném věku. Je-li léčba zahájena po projevení symptomů, smysluplné zlepšení neurologického stavu se zdá nemožné, i když byla popsaná snížená dráždivost. Některé důkazy svědčí pro to, že aktivní ATP7A protein, i když je ve velmi nízkých hladinách, by se mohl účastnit léčby Cu-histidinem. Ale dva ze čtyř pacientů, úspěšně léčených Christodoulouem et al., měli v genu ATP7A předčasný stop kodon, což logicky brání jakékoliv syntéze funkčního proteinu.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster