Detail hesla - Deficit 7-dehydrocholesterolreduktázy

Deficit 7-dehydrocholesterolreduktázy



Slovníková definice
Syndrom klinicky se projevující rozsáhlým a variabilním spektrem vrozených morfologických anomálií a tvoří jednu chorobu s kontinuálními klinickými a biochemickými symptomy od mírné formy (těžko poznatelné) k velmi závažné formě (letální in utero).

Plná definice
Klinické projevy

Postižení pacienti mají typickou kraniofaciální dysmorfii, včetně mikrocefalie, krátkého nosu se širokým kořenem nosu a antevertovanými nostrilami, dlouhým filtrem, s mikro/retrognatií a častou blefaroptózou, nízko nasedajícími, dorzálně rotovanými boltci, rozštěpem patra nebo gotickým patrem, bledými vlasy a širokými nebo nepravidelnými alveolárními oblouky. Běžné odchylky končetin zahrnují kožní syndaktylii 2. a 3. prstu (> 97 % případů), postaxiální polydaktylii a krátké proximálně umístěné palce na nohou.

Anomálie genitálu mohou u postižených chlapců zahrnovat hypospadii, kryptorchismus a obojetný nebo dokonce ženský zevní genitál. Běžné jsou také vrozené srdeční vady a anomálie ledvin, nadledvin, plic a gastrointestinálního traktu.

Dalšími významnými rysy jsou výrazná prenatální a postnatální růstová retardace, mentální retardace, problémy s krmením, poruchy spánku a citlivost na sluneční světlo.

I když žádný z těchto klinických symptomů není patognomonický pro SLOS, přítomnost kombinace běžnějších klinických rysů, spojených se SLOS, by určitě měla lékaře navést ke zvážení SLOS v diferenciální diagnostice.

Pro více detailních zpráv o tomto tématu je čtenář odkázán na jiné přehledy, které shrnují a diskutují klinické aspekty SLOS.

Metabolické odchylky

SLOS je způsoben deficitem enzymu sterol Δ7-reduktázy (7-dehydrocholesterolreduktázy, DHCR7, který katalyzuje redukci C7−C8 dvojité vazby 7-dehydrocholesterolu (cholesta-5,7-dien-3 b -ol) za vzniku cholesterolu (cholest-5-en-3 b -ol), která je obecně považována za dominující závěrečný krok v biosyntéze cholesterolu.

Důsledkem deficitu DHCR7 je nízká koncentrace cholesterolu a zvýšené hladiny 7-dehydrocholesterolu , kterou je možné detekovat v plazmě, buňkách a tkáních u většiny pacientů se SLOS. Kromě toho jsou detekovány zvýšené hladiny 8-dehydrocholesterolu (cholesta-5,8(9)-dien-3b-ol), pravděpodobně syntetizovaného z nahromaděného 7-dehydrocholesterolu účinkem enzymu Δ8- Δ7 izomerázy v opačném směru.

Řada studií prokázala, že celková klinická závažnost u SLOS nejlépe koreluje se snížením hladin celkového cholesterolu nebo se součtem 7-dehydrocholesterolu spolu s 8-dehydrocholesterolem, vyjádřeným jako frakce celkového cholesterolu. Je také zřejmé, že závažnost postižení plodu může ovlivňovat účinnost přenosu cholesterolu z matky do plodu, což bylo odvozeno ze signifikantní korelace mezi skóre klinické závažnosti pacientů a genotypem apo E jejich matek.

Genetika

SLOS je jednou z nejčastějších dosud známých poruch biosyntézy cholesterolu a je dědičná autozomálně recesivně. Publikovaná incidence se v kavkazské populaci pohybuje v rozmezí 1/15 000−1/60 000 v závislosti na zeměpisném regionu. Vyšší incidence, pozorovaná zvláště v některých východoevropských zemích, je asi projevem founder efektu.

Gen DHCR7 , kódující 3 b -hydroxysterol Δ7-reduktázu, je lokalizován na chromozomu 11q13. V genu DHCR7 bylo průběžně publikováno více než 80 různých kauzálních mutací u více než 200 pacientů se SLOS, analyzovaných na genetické úrovni.

I když jsou mutace široce rozloženy po celém genu, bylo nalezeno několik běžných mutací včetně T93M, R404C, W151X, V326I a IVS8-1G>C. Dosud nejčastější mutací v kavkazské populaci je závažná sestřihová mutace IVS8-1G>C (frekvence alely ~ 30 %), která vede k odlišnému sestřihu mRNA genu DHCR7 v kryptickém sestřihovém akceptorovém místě, což vede k prodloužení mRNA o 134-bp intronové sekvence a ke vzniku nefunkčního proteinu.

Diagnostické testy

Laboratorní diagnostika SLOS 20] zahrnuje analýzu sterolů v plazmě nebo tkáních pacienta metodou GC-MS, kde je diagnostická detekce zvýšených hladin 7-dehydrocholesterolu (a 8-dehydrocholesterolu).

Aktivita enzymu DHCR7 (nebo její deficit) může být měřena přímo v kožních fibroblastech, lymfoblastech nebo vzorcích tkání pacienta (např. v choriových klcích) s použitím 3H]-značeného 7-dehydrocholesterolu nebo ergosterolu (přeměněn na brassicasterol) jako substrátu.

Mohou být také kultivovány kožní fibroblasty nebo lymfoblasty pacientů v lipoprotein-deficitním médiu k indukci biosyntézy cholesterolu a deficit může být prokázán analýzou sterolů s použitím GC-MS. Nakonec je provedena molekulární analýza sekvenační analýzou kódujících exonů a přilehlých intronových sekvencí genu DHCR7.

Poslední dvě metody jsou metodami volby pro prenatální diagnostiku prováděnou v choriových klcích a amniocytech, dobrou alternativou je přímá molekulární diagnostika v choriových klcích.

Detekce přenašečů se provádí nejspolehlivěji molekulárním vyšetřením.

Léčba a prognóza

Všeobecně se uznává, že dostupnost cholesterolu během vývoje plodu je jednou z hlavních determinant fenotypické exprese u SLOS. Jelikož většina anomálií, které se objevují u SLOS, je časně embryonálního původu, není možné vyvinout postnatální léčbu, která by pacienty zcela vyléčila.

Léčba je nyní většinou zaměřena na doplnění snížených hladin cholesterolu dietní suplementací cholesterolu s nebo bez žlučových kyselin. I když tato léčba vede u pacientů k podstatnému zvýšení koncentrací plazmatického cholesterolu, koncentrace 7-dehydrocholesterolu a 8-dehydrocholesterolu v plazmě jsou často jen mírně snížené.

Klinické účinky této léčby jsou obecně zcela neuspokojivé, i když řada publikací uvádí, že dietní suplementace cholesterolu může zlepšit chování, růst a celkový stav dětí se SLOS. Nedávná standardizovaná studie se 14 pacienty se SLOS zjistila, že suplementace cholesterolu měla stěží nějaký vliv na pokrok ve vývoji. Navíc tato léčba pravděpodobně signifikantně nezmění hladiny sterolů v mozku, který je závislý na de novo syntéze cholesterolu z důvodu omezené schopnosti cholesterolu překročit hematoencefalickou bariéru.

Nedávno byly publikovány slibné výsledky o alternativní léčebné strategii primárně zaměřené na snížení zvýšených hladin 7-dehydrocholesterolu a 8-dehydrocholesterolu použitím simvastatinu , p.o. inhibitoru HMG-CoA reduktázy. U dvou mírněji postižených pacientů se SLOS, léčených simvastatinem, byl prokázán výrazný pokles hladin 7-dehydrocholesterolu a 8-dehydrocholesterolu a současné zvýšení hladin cholesterolu v plazmě a v likvoru ve spojení se slibným krátkodobým klinickým zlepšením. Účinnost a dlouhodobá prognóza při této léčbě, která by mohla být přínosná u relativně mírně postižených pacientů se SLOS, je právě testována ve větší studii.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster