Detail hesla - Deficit pyridoxin 5-fosfátoxidázy

Deficit pyridoxin 5-fosfátoxidázy



Slovníková definice
Nedávno identifikována porucha s novorozeneckými křečemi, rezistentními na antikonvulziva a pyridoxin, ale responzivní na pyridoxal fosfát.

Plná definice
Klinické projevy

Všech pět kojenců (ze tří rodin) s homozygotním deficitem pyridox(am)in 5´-fosfát oxidázy (PNPO) se narodilo předčasně a všichni kromě jednoho měli nízké Apgar skóre a/nebo vyžadovali intubaci. Běžná byla také časná acidóza.

Křeče začínaly první den života a byly spojeny s nálezem burst-suppression na EEG. Křeče, které zahrnovaly myoklonické záškuby a těžké tonicko-klonické křeče, byly rezistentní na konvenční antikonvulziva.

U dvou pacientů vedlo podání pyridoxinu k částečnému zlepšení klonických křečí a mlaskavých automatismů. Byl popsán mnohem větší počet kojenců, u nichž byla těžká epilepsie lépe kontrolována podáním pyridoxal-P než pyridoxinu. Není známo, zda některý z těchto kojenců má mutace nebo polymorfismy v genu pro PNPO.

Metabolické odchylky

Koncentrace HVA, metabolitu dopaminu, a 5-HIAA, metabolitu serotoninu, v likvoru byly nízké. Koncentrace 3-O-metyldopa (známého také jako 3-methoxytyrosin), metabolitu L-dopa, v likvoru byly velmi vysoké. Bylo zvýšené vylučování jiného metabolitu L-dopa, vanillaktátu, močí. Tyto změny jsou projevem snížené aktivity pyridoxal-P-dependentního enzymu dekarboxylázy aromatických L-aminokyselin.

Zvýšené koncentrace glycinu a threoninu v likvoru mohou být vysvětleny sníženou aktivitou pyridoxal-P-dependentního enzymu štěpícího glycin a dehydratázy threoninu.

V likvoru byly také zvýšené koncentrace histidinu a taurinu. Koncentrace argininu v plazmě a likvoru byly nízké. U tří pacientů byly měřeny koncentrace pyridoxalu a pyridoxal-P v likvoru a ve všech případech byly nízké.

Genetika

Gen PNPO je lokalizován na chromozomu 17q21.2.

Novorozenci s epileptickou encefalopatií a biochemickými změnami uvedenými výše byli homozygoty pro missence mutace, sestřihové mutace a mutace se stop kodonem.

Expresní studie ukázaly, že sestřihová mutace (IVS3-1G>A) a mutace se stop kodonem (X262Q) byly mutace s nulovou aktivitou, a že missense mutace (R229W) měla významně sníženou aktivitu PNPO.

Diagnostické testy

Nejméně invazivním vyšetřením pro diagnostiku deficitu PNPO je vyšetření vanillaktátu močí , ale senzitivita a specifita tohoto vyšetření u novorozence s křečemi dosud nebyla stanovena.

Kromě deficitu PNPO nebyla popsána žádná porucha, která by byla charakterizována nízkou koncentrací HVA a 5-HIAA v likvoru, vysokou koncentrací 3-methoxytyrosinu, glycinu, threoninu, histidinu a taurinu v likvoru, a nízkou koncentrací argininu v plazmě.

Teoreticky by tento obraz mohl být napodoben jinou poruchou postihující syntézu nebo transport pyridoxal-P do buněk nebo závažným deficitem B6 ve stravě.

Je důležité zavést v budoucnu lepší metody ke stanovení pyridoxinu, pyridoxaminu a pyridoxalu a jejich fosfátů pro určení příčiny deficitu pyridoxal-P.

Předběžná diagnóza deficitu PNPO může být stanovena, má-li novorozenec křeče, které dramaticky odpovídají na pyridoxal-P, poté, co selhala odpověď na pyridoxin (ale terapeutický pokus musí být proveden s velkou péčí, viz dále).

Léčba a prognóza

Pyridoxal-P pro i.v. použití pravděpodobně není dostupný. Naštěstí je pyridoxal-P velmi účinný po podání nasogastrickou sondou (u nemocných novorozenců) nebo p.o. po zotavení se z křečí.

Terapeutický pokus s pyridoxal-P by měl být prováděn pouze v místě, kde je kompletní vybavení pro resuscitaci a intenzivní péči.

U pacienta s deficitem PNPO vedlo podání pyridoxal-P nasogastrickou sondou k utlumení křečí během hodiny, ale bylo provázeno hlubokou hypotonií a neodpovídavostí a určitou hypotenzí. Jeho neurologický nález se upravil po čtyřech dnech léčby. Následné kontroly křečí bylo dosaženo podáváním pyridoxal-P v dávce 10 mg/kg po 6 hodinách.

Bez této léčby byl deficit PNPO rychle smrtelný u všech postižených kojenců.

Jediný pacient, který byl léčen pyridoxal-P po těžkých křečích trvajících dva týdny, je živ, ale ve věku 2 let a 8 měsíců má těžkou dystonii, získanou mikrocefalii a středně závažné až závažné opoždění vývoje. Léčba L-dopa a carbidopa byla účinná při kontrole jeho dystonických spazmů.

Účinek časnější léčby ještě musí být zjištěn.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster