Detail hesla - Deficit tyrosinhydroxylázy

Deficit tyrosinhydroxylázy



Slovníková definice
Deficit TH je dědičný autozomálně recesivně. Výskyt byl popsán asi u 20 pacientů. Mezi klinické projevy patří trupová hypotonie, generalizovaná hypotonie, opožděný motorický vývoj a hypersalivace. V pozdějším stadiu se objevují klasické extrapyramidové příznaky.

Plná definice
Klinické projevy

Bylo popsáno asi 20 pacientů se suspektním nebo geneticky potvrzeným deficitem tyrosinhydroxylázy (TH).

U většiny se v prvním roce života objevila trupová hypotonie nebo generalizovaná hypotonie. V klinickém obraze dále dominuje opožděný motorický vývoj, což v kombinaci s hypotonií může připomínat primární neuromuskulární onemocnění. Může se objevit hypersalivace. V pozdějším stadiu se objevují klasické extrapyramidové příznaky. Může se rozvinout také generalizovaná nebo fokální dystonie, stejně jako těžké hypokineze s rigiditou (hypokineticko-rigidní parkinsonský syndrom). Motorické postižení může nápadně připomínat spastickou paraplegii. U některých, ale ne u všech pacientů s deficitem TH, je možné pozorovat denní fluktuace klinických symptomů.

Diagnóza by měla být zvažována u všech pacientů s nevysvětlenými extrapyramidovými příznaky nebo nevysvětlenou hypotonií a v některých případech s progresivní encefalopatií.

Metabolické odchylky

TH katalyzuje přeměnu tyrosinu na L-dopa, přímý prekurzor biosyntézy katecholaminů. Tento enzymatický krok je v syntéze katecholaminů limitující.

Enzym je exprimován v mozku a v nadledvinách. BH4 je jeho kofaktor.

Hlavními biochemickými symptomy choroby jsou nízké hladiny kyseliny homovanilové (HVA) a 3-methoxy-4-hydroxyfenyletylenglykolu (MHPG) , katabolitů dopaminu a noradrenalinu, s normálními hladinami kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-HIAA). Metabolismus serotoninu není postižen.

Genetika

Deficit TH je dědičný autozomálně recesivně.

Gen pro TH je lokalizován na chromozomu 11p15.5.

Byla popsána řada mutací. Jedna z nich je běžná mutace v nizozemské populaci.

Diagnostické testy

Nejdůležitějším diagnostickým testem je stanovení koncentrací HVA, MHPG a 5-HIAA v likvoru.

Existuje lumbosakrální gradient v koncentraci HVA a 5-HIAA, proto by měla být péče věnována tomu, že jsou měření provedena ve standardizované frakci likvoru a v laboratoři, která má zkušenosti v této oblasti. Vyšetření HVA a 5-HIAA v moči není pro diagnostiku této poruchy přínosné.

Vyšetření aminokyselin v tělesných tekutinách (včetně likvoru) nepřispěje k diagnostice, neboť hladiny tyrosinu a fenylalaninu jsou normální ve všech tělesných tekutinách.

Přímé stanovení aktivity enzymu není diagnostickou možností, neboť enzymatická aktivita není detekovatelná v tělesných tekutinách, krevních buňkách ani fibroblastech.

Přínosem může být nález zvýšené hladiny prolaktinu, který je projevem deficitu dopaminu. Normální hladina prolaktinu nevylučuje diagnózu.

Je dostupná molekulárně genetická analýza genu pro TH.

Léčba a prognóza

Ve většině případů může být deficit TH léčen nízkými dávkami L-dopa v kombinaci s inhibitorem L-dopadekarboxylázy . Odpověď je ale variabilní, pohybuje se od kompletní remise až po žádné zlepšení v závislosti na progresivním neurologickém onemocnění.

Léčba by měla být zahájena malými dávkami L-dopa (úvodní dávka 2 - 3 mg/kg/den ve třech rozdělených dávkách), neboť tito pacienti jsou zvláště náchylní k závažným nežádoucím účinkům i při malých dávkách (hlavně k dráždivosti, dyskinezím a balismu). Opatrná léčba se zvyšujícími se dávkami může trvat týdny až měsíce, než je zřejmý pozitivní účinek.

Také je nutné poznamenat, že není vždy možné upravit hladiny katecholaminů v likvoru.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster