Detail hesla - Deficit sterol 27-hydroxylázy

Deficit sterol 27-hydroxylázy



Slovníková definice
Autozomálně recesivně dědičná porucha. Cholestatická žloutenka v kojeneckém věku může být prvním projevem, obvykle se spontánně upraví. Chronologicky dalším (nebo prvním) symptomem je často mentální retardace, zjištěná během 1. dekády života. Také katarakta může být přítomna již v 5 letech života.

Plná definice
Klinické projevy

Nedávno bylo zjištěno, že cholestatická žloutenka v kojeneckém věku může být prvním projevem cerebrotendinozní xantomatózy (CTX). Obvykle se spontánně upraví. Chronologicky dalším (nebo prvním) symptomem CTX je často mentální retardace, zjištěná během 1. dekády života. Také katarakta může být přítomna již v 5 letech života.

Wevers et al. publikovali čtyři nizozemské pacienty, u nichž byly od časného dětství přítomny trvalé průjmy. Motorická dysfunkce (spastická paréza, ataxie, expresivní dysfázie) se rozvine u přibližně 60 % pacientů ve 2. nebo 3. dekádě života. Šlachové xantomy jsou zjistitelné během 2. dekády života, ale obvykle se objevují ve 3. a 4. dekádě. Achillova šlacha je nejběžnějším místem, mezi ostatní místa patří tuberositas tibiae a šlachy extenzorů prstů a tricepsu. U některých pacientů se objevuje předčasná ateroskleróza vedoucí k smrti při infarktu myokardu. U jiných je smrt způsobena progresí neurologického onemocnění se zhoršující se spasticitou, tremorem a ataxií a pseudobulbární obrnou.

Je důležité si uvědomit, že neurologické postižení je velmi variabilní. Například někteří pacienti mají normální intelekt, ale trpí neuropatií nebo mírnou spastickou parézou, jiní nemají žádné neurologické symptomy, ale projevují se psychiatrickými symptomy připomínajícími schizofrenii. Magnetická rezonance (MRI) mozku ukáže difuzní mozkovou atrofii a zvýšenou intenzitu signálu v bílé hmotě mozečku v T2 vážených obrazech. Osteo­poróza je u CTX běžná a může způsobit patologické fraktury. Je spojena s nízkými koncentracemi 25-hydroxyvitaminu D a 24,25-dihydroxyvitaminu D.

Pacienti s neléčenou CTX obvykle umírají při progresivní neurologické dysfunkci nebo infarktu myokaru ve věku 30−60 let.

Metabolické odchylky

CTX je způsobena poruchou v genu pro sterol 27-hydroxylázu, mitochondriální enzym, který katalyzuje první krok v procesu oxidace vedlejšího řetězce, což je nutné pro konverzi C27 sterolů na C24 žlučové kyseliny.

5 b -cholestan-3 a ,7 a ,12 a -triol nemůže být hydroxylován v pozici C27 a hromadí se v játrech. Následně je metabolizován alternativní metabolickou cestou, která začíná hydroxylací v pozici C25 (v endoplazmatickém retikulu). Další hydroxylace, tj. v pozici C22 nebo C23 vede k syntéze charakteristických žlučových alkoholů, které jsou přítomny (jako glukuronidy) v moči. Také hromadí prekurzory žlučových kyselin jiné než 5 b -cholestan-3 a ,7 a ,12 a -triol. Některé z nich (např. 7 a -hydroxy-cholest-4-en-3-on) jsou pravděpodobně přeměněny na cholestanol v metabolické cestě zahrnující 7 a -dehydroxylaci.

Protože pacienti s CTX mají sníženou rychlost syntézy žlučových kyselin , je porušena normální zpětnovazebná inhibice cholesterol 7 a -hydroxylázy žlučovými kyselinami. To dále podporuje tvorbu žlučových alkoholů a cholestanu z prekurzorů žlučových kyselin.

Hlavní symptomy CTX vznikají hromaděním cholestanolu (a cholesterolu) v téměř všech tkáních těla, zvláště v nervovém systému, aterosklerotických placích a šlachových xantomech.

Sterol 27-hydroxyláza je aktivní v mimojaterních tkáních, kde je cholesterol přeměněn na 27-hydroxycholesterol, který může být dále metabolizován a odstraněn z buněk. Tato metabolická cesta umožňuje odstranění cholesterolu. Funguje jako alternativa ke zpětnému transportu cholesterolu, který je umožněn HDL. Přerušení této cesty u CTX může být dalším vysvětlením pro hromadění cholesterolu v tkáních.

Genetika

CTX je dědičná autozomálně recesivně. Byla charakterizována cDNA, kódující enzym 27-hydroxylázu a gen byl lokalizován na chromozomu 2q33-qter. CTX může být způsobena bodovými mutacemi, které vedou k tvorbě inaktivního enzymu (R362C nebo R446C). U marockých Židů jsou dvě běžné mutace, jež vedou k selhání tvorby mRNA pro 27-hydroxylázu. Jedna je mutace s posunem čtecího rámce, druhá je sestřihová mutace.

Byla popsána řada dalších mutací.

Diagnostické testy

Plazma

Koncentrace cholestanolu v plazmě může být stanovena metodou GC nebo vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (high performance liquid chromatography, HPLC). Pacienti s CTX mají koncentrace v plazmě v rozmezí 30−400 m mol/l (normální rozmezí 2,6−16 m mol/l). Poměr koncentrací cholestanol/cholesterol v plazmě může být lepším parametrem než absolutní koncentrace cholestanolu.

Následující prekurzory žlučových kyselin byly detekovány ve zvýšených koncentracích v plazmě: 7-hydroxycholesterol,7 a -hydroxy-cholest-4-en-3-on, 7 a ,12 a -dihydroxy-cholest-4-en-3-on.

Plazmatické koncentrace žlučových kyselin jsou nízké, plazmatické koncentrace glukuronidů žlučových alkoholů jsou zvýšené.

Moč

Vyšetření moči metodami FAB-MS nebo ESI-MS/MS prokázalo, že hlavními cholanoidy v moči jsou cholestanpentolglukuronidy , které vytvářejí ionty s poměrem m/z 627. Analýza GC-MS ukazuje, že hlavními alkoholy u dospělých jsou 3,7,12,23,25-pentoly a 3,7,12,22,25-pentoly. Zvýšené vylučování žlučových alkoholů může být prokázáno pomocí enzymatického vyšetření (7 a -hydroxysteroiddehydrogenáza). Vylučování žlučových alkoholů močí po podání cholestyraminu se používá jako test pro přenašeče CTX.

Fibroblasty

27-hydroxylace C27 sterolů může být měřena v kultivovaných kožních fibroblastech. Enzymatická aktivita ve fibroblastech pacientů s CTX prakticky chybí.

DNA

V určitých populacích, v nichž dominují jedna nebo dvě predominantní mutace, může být DNA analýza rychlou metodou pro diagnostiku homozygotů i přenašečů CTX (viz výše).

Léčba a prognóza

Výsledky léčby kyselinou chenodeoxycholovou byly poprvé publikovány v roce 1984. Poměr syntézy cholestanolu/cholesterolu byl snížený a koncentrace cholestanolu v plazmě poklesly. U významného počtu pacientů byl pozorován ústup jejich neurologických problémů se zmírněním demence, zlepšením orientace, vzestupem IQ a s posílením síly a nezávislosti. MRI bohužel neprokázalo jasné zlepšení.

Vylučování glukuronidů žlučových alkoholů močí je výrazně potlačeno. Kyselina chenodeoxycholová téměř vždy účinkuje potlačením aktivity cholesterol 7 a -hydroxylázy. Kyselina ursodeoxycholová, která neinhibuje tento enzym, není účinná. Dospělí jsou obvykle léčeni kyselinou chenodeoxycholovou v dávce 750 mg/den.

K léčbě CTX byly použity ještě další léky včetně inhibitorů 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reduktázy, (statinů jako je lovastatin) a aferézy lipoproteinů s nízkou denzitou. V současnosti nejsou dostupné dostatečné informace k ověření těchto forem léčby.

Osteoporóza pozorovaná u pacientů s CTX je asi rezistentní na léčbu kyselinou chenodeoxycholovou. Jaterní onemocnění s cholestázou v kojeneckém věku může spontánně vymizet, ale u těch dětí, kde nevymizí, byla léčba žlučovými kyselinami úspěšná, dává se přednost kyselině cholové před chenodeoxycholovou.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster