Detail hesla - Perzistující hyperinzulinemická hypoglykémie

Perzistující hyperinzulinemická hypoglykémie



Slovníková definice
Nejdůležitější příčinou hypoglykémie v časném kojeneckém věku. Excesivní sekrece inzulinu je zodpovědná za hlubokou hypoglykémii a vyžaduje agresivní léčbu k prevenci závažného a ireverzibilního poškození mozku. Začátek může být v novorozeneckém období nebo později, závažnost hypoglykémie klesá v věkem. Hyperinzulinismus se může objevit během dětství, ale nejčastější je v kojeneckém věku.

Plná definice

PHHI je heterogenní porucha se dvěma typy histopatologických lézí, difuzní (DiPHHI) a fokální (FoPHHI), které jsou klinicky neodlišitelné.

Fokální forma (FoPHHI) je sporadická a je charakterizována somatickou hyperplazií ostrůvků β-bu­něk.

Difuzní forma (DiPHHI) odpovídá funkční odchylce sekrece inzulinu v celém pankreatu a je nejčastěji recesivní, i když se mohou objevit vzácné dominantní formy, obvykle mimo novorozenecké období.

Odlišení mezi fokálními a difuzními lézemi je důležité, neboť terapeutický přístup a genetické poradenství se radikálně liší. Fokální a difuzní PHHI může odlišit PET scan s 18F]-L-DOPA.

Jakmile je stanovena předběžná diagnóza PHHI, je co nejdříve, jako akutní léčba, zahájeno podávání kombinace glukózy a glukagonu. Následuje diazoxid a další medikace.

Pacienti, kteří jsou rezistentní vůči medikamentózní léčbě, vyžadují pankreatektomii. FoPHHI může být definitivně vyléčena částečnou pankreatektomií, ale DiPHHI vyžaduje subtotální pankreatektomii, jejímž důsledkem je vysoké riziko rozvoje diabetes mellitus. Perzistující hyperinzulinismus u starších dětí je nejčastěji způsoben adenomem pankreatu.

Klinické projevy

Hlavním projevem hyperinzulinismu (HI) je závažná hypoglykémie s vysokým rizikem křečí a postižení mozku. Projevy se liší podle věku začátku.

V novorozeneckém období je hypoglykémie závažná, objevuje se kolem 72 hodin po narození a u poloviny pacientů se manifestuje křečemi. Většina postižených novorozenců je při narození makrosomická s průměrnou porodní váhou 3,7 kg a přibližně 30 % z nich se rodí císařským řezem. Další symptomy jsou abnormální pohyby, třes, hypotonie, cyanóza, hypotermie a život ohrožující stavy. V některých případech je hypoglykémie odhalena rutinním měřením hladiny glukózy v krvi. Její koncentrace je v době prvních symptomů často extrémně nízká (< 1 mmol/l). Hypoglykémie je perzistující, objevuje se jak po jídle, tak nalačno. Rychlost podání glukózy i.v., potřebná k zajištění hladiny glukózy v plazmě nad 3 mmol/l, je vysoká, průměrně 17 mg/kg/min. Koncentrace glukózy v krvi může být zvýšena o 2 - 3 mmol/l subkutánním nebo intramuskulárním podáním glukagonu (0,5 mg). Často je zjištěna mírná hepatomegalie.

Hypoglykémie z HI, projevující se později v kojeneckém věku (1 - 12 měsíců věku), má podobné klinické projevy, ale obvykle vyžaduje nižší rychlost i.v. glukózy k zajištění normální hladiny glukózy v krvi. Makrosomie při narození je běžná a křeče se objevují u přibližně 50 % pacientů.

Hypoglykémie z HI, která se poprvé projeví později v dětství, se obvykle objevuje mezi 4 a 13 lety věku. Je výrazné podezření na adenom pankreatu, jehož histologie je odlišná od fokálních lézí. Rychlost perorální nebo i.v. glukózy, nutná k zajištění normální hladiny glukózy v plazmě, je nižší a ne všechny děti vyžadují kontinuální přívod glukózy. Protože hypoglykémie je lépe tolerovaná, je diagnostika často opožděná.

U všech typů HI je často pozorována faciální dysmorfie s vysokým čelem a velkým a baňatým nosem s krátkou měkkou přední částí nosní přepážky, hladkým filtrem a tenkým horním rtem.

Je nutno poznamenat, že HI může být součástí syndromického HI, jako je Usherův syndrom typu Ic nebo dědičné poruchy glykosylace. Bylo také popsáno několik pacientů s HI s Beckwith-Wiedemannovým syndromem, Perlmanovým nebo Sotosovým syndromem. Také indukovaný HI by měl být zahrnut do diferenciální diagnostiky. Epilepsie bývá častá u pacientů s HI spojeným s hyperamonémií a není vysvětlena hypoglykémií.

Cvičením vyvolaný HI je nová autozomálně dominantní forma HI, která byla identifikována ve dvou rodinách. Pacienti měli hypoglykemické symptomy pouze při namáhavém fyzickém cvičení.

Hyperinzulinemická hypoglykémie, postprandiální i nalačno, spojená s rezistencí vůči inzulinu, byla také pozorována u nového syndromu s dominujícím HI, u kterého byl postižen gen pro inzulinový receptor 8].

Metabolické odchylky

Hyperinzulinemická hypoglykémie je způsobena fokální nebo generalizovanou hypersekrecí inzulinu pankreatem. Inzulin snižuje hladinu glukózy inhibicí uvolňování jaterní glukózy z glykogenu a glukoneogeneze a zvýšeným vstupem glukózy do svalů a tukové tkáně.

PHHI je heterogenní porucha, která může být způsobena různými poruchami v regulaci sekrece inzulinu b -buňkami pankreatu.

Zahrnuje:

(1) kanálopatie postihující SUR1 nebo kanál KIR;

(2) enzymatické deficity včetně deficitu glukokinázy (GK) 14], glutamátdehydrogenázy (GDH)
a 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCHAD);

(3) modifikace inzulinového receptoru.

Genetika

Odhadovaná incidence PHHI je 1 na 50 000 živě narozených, ale v zemích s významnou kosanguinitou, jako je Saúdská Arábie, může být vysoká i 1 na 25 000.

Dvě histologické formy HI odpovídají odlišným molekulárním jednotkám.

Fokální hyperplazie ostrůvků b -buněk je spojena s hemizygotií nebo homozygotií paternálně zděděných mutací receptoru pro sulfonylureu (SUR1) nebo genu pro draslíkový kanál (usměrňující průchod draslíkových iontů převážně dovnitř) na chromozomu 11p15 a ztrátou maternální alely v hyperplastických ostrůvcích. Fokální léze je pravděpodobně sporadická událost, což bylo ukázáno somatickou molekulární odchylkou v pankreatu a pozorováním diskordantních (nesouhlasných) identických dvojčat.

Recesivní SUR1 mutace a mnohem vzácnější recesivní Kir6.2 mutace jsou zodpovědné za většinu difuzních a závažných neonatálních HI rezistentních na farmakologickou léčbu. Identifikace těchto mutací by případně měla umožnit prenatální diagnostiku.

Dominantní SUR1 mutace jsou zodpovědné za méně závažný HI objevující se v prvním roce věku, který je citlivý na diazoxid. Dominantní missense mutace mitochondriálního enzymu v matrix mitochondrií, glutamátdehydrogenázy, způsobuje hyperinzulinismus/hyperamonémii (HI/HA syndrom) , druhou nejčastější formu HI. Dominantní mutace v genu pro glukokinázu jsou vzácnou příčinou HI. Vedou k zisku funkce zvýšením afinity glukokinázy pro glukózu, což vede k nepřiměřené sekreci inzulinu. Tyto mutace jsou daleko od vazebného místa pro glukózu a způsobují asi alosterickou regulační poruchu.

Etiologie adenomu není známa, s výjimkou adenomu u MEN1 syndromu s dominantní mutací v genu MEN1 s následným deficitem proteinu meninu. Ztráta oblasti 11p13 byla popsána u některých adenomů a 1 adenom byl popsán u Bournevillovy tuberózní sklerózy.

Diagnostické testy

Přítomnost a závažnost HI může být hodnocena podle rychlosti podání glukózy, nutné k zajištění normální glykémie, a podle odpovědi na farmakologickou léčbu a závisí na věku začátku projevů 3].

Diagnostická kritéria

Diagnostická kritéria PHHI zahrnují:

(1) hypoglykémii (< 3 mmol/l) nalačno i po jídle perzistující během prvního měsíce života a spojenou s hyperinzulinémií (inzulin v plazmě > 3mU/l), vyžadující vysokou rychlost podání glukózy i.v. (> 10 mg/kg/min) k udržení hladiny glukózy v krvi > 3 mmol/l;

(2) pozitivní odpověď na s.c. nebo i.m. podání glukagonu (0,5 mg s následným vzestupem hladiny glukózy v krvi o 2 až 3mmol/l).

Nicméně v kojeneckém věku a v dětství normální hladina inzulinu v plazmě a koncentrace C-peptidu během hypoglykémie nevylučuje diagnózu HI a měření musejí být opakována. Nejsou-li během hypoglykemické ataky přítomny zřetelně abnormální hladiny inzulinu, může pomoci 8 - 12hodinový test s hladověním zaměřený na prokázání nepřiměřeně malého vzestupu hladin ketolátek, volných mastných kyselin a větvených aminokyselin v plazmě.

U nových pacientů s PHHI by před rozhodnutím o agresivnější léčbě měla být vyloučena hyperamonémie, neboť syndrom HI/HA je obvykle přístupný farmakologické nebo dietní léčbě. Podobně musí být provedena analýza organických kyselin v moči a acylkarnitinů v plazmě k diagnostice poruch oxidace mastných kyselin. Nakonec by měly být vyloučeny sekundární příčiny, zejména indukovaný HI, autoimunita a dědičné poruchy glykosylace.

Rozlišení lokální a difuzní formy

Pacienti, kteří jsou léčeni chirurgicky, mají být klasifikováni podle histologických kritérií . Lokální formy, které tvoří 40 % pacientů léčených chirurgicky, jsou definovány jako fokální adenomatózní hyperplazie. Léze měří 2,5 - 7,5 mm v průměru a liší se od pravých adenomů pankreatu adultního typu, které jsou jasně ohraničeny s odlišným topografickým rozmístěním. Difuzní PHHI mají abnormální jádra b -buněk ve všech částech pankreatu.

Nejsou-li přítomny charakteristické klinické rysy a protože preoperační rtg vyšetření pankreatu včetně echotomografie, CT SCAN a NMR není dostatečné pro fokální formu, byly pankreatická venózní katetrizace (PVS) a pankreatická arteriografie až donedávna jedinými dostupnými preoperačními procedurami pro lokalizaci místa sekrece inzulinu. Neprováděly se před dosažením jednoho měsíce věku k vyloučení pacientů s tranzitorními formami, u pacientů s hyperamonemickou formou nebo s familiárními nebo kosanguinními formami, u kterých je pravděpodobné, že jde o difuzní HI.

Perkutánní transhepatická katetrizace se provádí v celkové anestezii, bez halotanu, hladina glukózy v krvi je udržována mezi 2 a 3 mmol/l. Vzorky venózní krve jsou odebírány z hlavy, isthmu, těla a ocasu pankreatu k měření hladin glukózy, inzulinu a C-peptidu v plazmě. Pacienti s fokální lézí mají vysoké hladiny inzulinu a C-peptidu v plazmě v jednom nebo několika sousedních vzorcích s nízkými koncentracemi v ostatních pankreatických vzorcích. Pacienti s difuzní HI mají vysoké plazmatické koncentrace inzulinu a C-peptidu ve všech pankratických vzorcích.

Nyní byla hodnocena 18F]-L-DOPA celotělová pozitronová emisní tomografie (PET) pro detekci hyperfunkčních ostrůvků pankreatické tkáně: abnormální fokální akumulace 18F]-L-DOPA je pozorována v pankreatu pacientů s fokální lézí, kdežto difuzní resorpce radioaktivního indikátoru je pozorována v celém pankreatu u pacientů s difuzní sekrecí inzulinu. Věříme, že tento nový test, přesná neinvazivní metoda, nahradí PVS pro přesnou lokalizaci fokální léze u dětí s vrozeným a perzistujícím HI v kojeneckém věku.

Nedávno se předpokládalo, ale nebylo potvrzeno, že tolbutamidový test by mohl odlišit fokální a difuzní formu HI.

Léčba a prognóza

Medikamentózní léčba

Léčba musí být rychlá a agresivní, aby se zabránilo ireverzibilnímu poškození mozku, což často vyžaduje centrální venózní katétr a kontinuální perorální krmení nasogastrickou sondou.

Může být přidán glukagon, podávaný kontinuálně i.v. (1 - 2 mg denně), pokud hladiny glukózy v krvi zůstávají nestabilní i přes vysokou rychlost infuze glukózy.

Současně musí být podávány speciální léky.

K léčbě PHHI by měl být použit diazoxid perorálně v dávce 15 mg/kg/den u novorozenců a 10 mg/kg/den u kojenců rozděleně ve třech dávkách. Diazoxid je obvykle účinný u infantilní formy (60 % případů dle našich zkušeností), ale většina pacientů s novorozeneckou formou je vůči této léčbě rezistentní (90 % z našich případů).

Účinnost diazoxidu je definována jako úprava hladin glukózy v krvi (> 3 mmol/l), měřených před a po každém jídle u pacienta normálně krmeného fyziologickou stravou po přerušení příjmu glukózy i.v. a všech dalších léků na alespoň pět po sobě jdoucích dnů. Dvě potvrzené hypoglykémie (< 3 mmol/l) v tomto glukózovém cyklu znamenají nedostatek odpovědi na diazoxid a vyžadují zahájení kontinuálního krmení nasogastrickou sondou a/nebo jiných metod.

Tolerance diazoxidu je obvykle výborná. Nejčastějším nežádoucím účinkem je hirsutismus, který může někdy být výrazný a stresuje malé děti. Hematologické nežádoucí účinky a obtěžující retence tekutin jsou při běžných dávkách velmi vzácné.

Octreotid může být vyzkoušen před chirurgickým zákrokem v případě neodpovídavosti na diazoxid. Používané dávky se pohybují mezi 10 m g/den a 50 m g/den, podávané ve 3 - 4 subkutánních injekcích nebo subkutánní pumpou. Vysoké dávky mohou vést ke zhoršení hypoglykémie supresí glukagonu a růstového hormonu. Po zahájení léčby s octreotidem se u mnoha pacientů objevuje zvracení a/nebo průjmy a abdominální distenze, ty však spontánně ustupují během 7 - 10 dnů. Také steatorhea je častá. Ta částečně odpovídá na perorální podávání pankreatických enzymů a vymizí po řadě týdnů a měsíců. Může se objevit hromadění kašovité hmoty ve žlučníku, vyžadující sonografické vyšetření břicha.

Byly navrhovány i další léky, např. blokátory kalciových kanálů (například nifedipin). Všechny tyto léky jsou účinné v udržování hladin glukózy a nepotřebují zvýšení dávky podle váhy pacienta, takže jejich dávky se obvykle nemění.

Omezení bílkoviny ve stravě, např. příjmu leucinu na 200 mg na jedno jídlo, je nutné u HI/HA syndromu a je často účinné.

Chirurgická léčba

Chirurgická léčba je potřebná, není-li medikamentózní nebo dietní léčba efektivní nebo je-li podezření na fokální formu. Dříve většina pediatrických chirurgů doporučovala ve všech těchto případech 95% subtotální pankreatektomii, proceduru, která je spojena s vysokým rizikem následného rozvoje diabetes mellitus. Nyní je jasné, že DiPHHI a FoPHHI vyžadují jinou chirurgickou léčbu 18, 19, 44], a to i když dlouhodobá mentální prognóza většinou souvisí s trváním úvodní hypoglykémie 45].

Peroperační histologie se provádí k potvrzení nálezů katetrizace pankreatu a ke stanovení hranice resekce, v níž byla potvrzena FoPHHI. Za tímto účelem musí být vzorky pankreatické tkáně odebrány z hlavy, isthmu, těla a ocasu pankreatu a okamžitě mikroskopicky vyšetřeny. DiPHHI léze jsou charakterizovány b -buňkami s velkým jádrem a hojnou cytoplazmou ve všech vzorcích. Histologická analýza fokálních lézí neukáže žádná abnormální jádra b -buněk a malé množství cytoplazmy, dávající b -buňkám vzhled přeplněných buněk. Jsou odebrány další vzorky k lokalizaci léze a provedena katetrizace pankreatu. Lokalizace fokálních forem je zásadní vzhledem k faktu, že léze může být umístěna v hlavě pankreatu, ale chirurg obvykle resekuje pankreatickou tkáň tak, že nejdříve odstraňuje ocas a tělo pankreatu. Po parciální pankreatektomii je vyšetřena další série vzorků k ověření, že hranice resekce je již v normální pankreatické tkáni. Subtotální pankreatektomie se provádí u difuzních lézí.

Prognóza

I když většina pacientů s medikamentózní léčbou zůstává závislá na lécích, někteří, kteří dobře odpovídají na medikamentózní léčbu (diazoxid a/nebo octreotid) se mohou dostat do kompletní klinické remise, relativně rychle (< 16 měsíců) v případě fokální léze a později u difuzní formy. To lze ověřit přerušením medikamentózní léčby jednou ročně za lékařské supervize, aby bylo zjištěno, zda došlo ke spontánní úpravě. Konzervativní přístup je preferován u pacientů s HI/HA, kteří obvykle odpovídají na diazoxid nebo dietu s nízkým obsahem leucinu, a u nichž je pravděpodobné, že se choroba spontánně upraví. Pacienti s FoPHHI léčení parciální pankreatektomií jsou zcela vyléčeni. Naopak u pacientů s DiPHHI se často objeví i přes rozsáhlý chirurgický zákrok pooperační hypoglykémie a/nebo diabetes mellitus nebo závažná porucha glukózové tolerance. Pankreatická exokrinní insuficience může být léčena substitucí pankreatických enzymů. Každoroční vyšetření reziduální sekrece inzulinu, založené na měření hladin glukózy a inzulinu v plazmě v různých intervalech před a po jídle, měření glykovaného hemoglobinu (HbAIc) a perorální glukózový toleranční test (OGTT), je nutné, neboť diabetes nebo porucha glukózové tolerance se mohou rozvinout později.

Doporučená strategie pro vyšetření je následující:

(1) vyloučit tranzitorní formu (< 1 měsíc) a sekundární hyperinzulinismus (indukovaný hyperizulinismus, autoimunitu, CDG, syndromy nadměrného růstu);

(2) ověřit hladinu amoniaku nalačno a po jídle jako symptom HI/HA syndromu;

(3) zajistit hladinu glukózy mezi 3 - 6 mmol/l vhodnými metodami, včetně kontinuálního krmení nasogastrickou sondou, i.v. infuze glukózy, centrálního katétru, kontinuálního i.v. podávání glukagonu;

(4) ověřit odpověď na diazoxid a octreotid;

(5) vyloučit tranzitorní, sekundární a familiární formy, pacienty s hyperamonémií, lokalizovat fokální sekreci inzulinu pomocí transhepatální selektivní pankreatické venózní katetrizace nebo 18F]-L-DOPA celotělové PET;

(6) léčit chirurgicky ty pacienty, kteří jsou rezistentní na medikamentózní léčbu a ty, u kterých je silné podezření na fokální formu;

(7) je-li požadována chirurgická léčba, ověřit histologický typ léze peroperační histologií a provést subtotální pankreatektomii při difuzních lézích nebo parciální pankreatektomii u fokální léze;

(8) provést molekulární analýzu (leukocyty a pankreatická DNA) k zajištění správného genetického poradenství a prenatální diagnostiky.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster