Detail hesla - Poruchy ketogeneze a ketolýzy

Poruchy ketogeneze a ketolýzy



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Klinické projevy

Deficit mitochondriální  3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA syntázy

Od roku 1997 bylo publikováno šest pacientů s deficitem mitochondriální 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA (mHMG-CoA) syntázy. Všichni měli hypoglykémii při gastroenteritidě ve věku mezi devíti měsíci a šesti lety. Na začátku byli pacienti v kómatu a měli hepatomegalii, která postupně vymizela. Koncentrace laktátu a amoniaku v krvi byla normální a moč byla negativní na ketolátky. Všichni pacienti se okamžitě zlepšili při podání i.v. glukózy a neměli žádné dlouhodobé komplikace.

Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA lyázy

Přibližně 30 % pacientů s deficitem HMG-CoA lyázy se projevilo do pátého dne věku po krátkém úvodním asymptomatickém období. Většina z ostatních pacientů se projevila později během prvního roku při hladovění nebo infekci. Několik pacientů zůstává po řadu let asymptomatických.

První klinické projevy zahrnují zvracení, hypotonii a poruchu vědomí. Vyšetření odhalí hypoglykémii a acidózu. Hladina ketolátek je nepřiměřeně nízká, ale koncentrace laktátu v krvi může být významně zvýšená, zvláště u případů se začátkem v novorozeneckém období. Mnozí pacienti mají hyperamonémii, hepatomegalii a abnormální funkční jaterní testy a dříve mohli být chybně diagnostikováni jako Reyeův syndrom. Známou komplikací je pankreatitis, jako u jiných organických acidémií při poruchách metabolismu větvených aminokyselin. Při vhodné léčbě většina pacientů přežije úvodní ataku metabolické dekompenzace. Bohužel řada z nich trpí následky, včetně epilepsie, postižení intelektu, hemiplegie nebo ztráty centrálního vidění. Zobrazovací metody prokáží odchylky v bazálních gangliích a fokální mozkovou atrofii. I u asymptomatických pacientů prokáže magnetická rezonance (MRI) difuzní mírnou T2 hyperintenzitu v bílé hmotě mozkové s mnoha místy závažnějších odchylek signálu. Příčina těchto změn není známa, může být postižena myelinizace, neboť ketolátky jsou substrátem pro syntézu cholesterolu v myelinu.

Deficit sukcinyl-CoA: 3-oxokyseliny-CoA transferázy

Deficit sukcinyl-CoA:3-oxokyseliny-CoA transferázy (deficit SCOT, též sukcinyl-CoA:3-ketokyseliny-CoA transferázy, je charakterizován opakovanými atakami těžké ketoacidózy. Tachypnoe je často provázena hypotonií a letargií. Jako u deficitu HMG-CoA lyázy, 30 % pacientů je symptomatických během několika dnů po narození 10] a většina ostatních se projeví později během prvního roku. Několik pacientů mělo jako součást úvodních symptomů kardiomegalii. Koncentrace glukózy, laktátu a amoniaku v krvi jsou obecně normální, ale jsou zprávy o hypoglykémii u novorozenců a hyperglykémii u starších dětí. Protože ketóza a acidóza jsou u nemocných dětí běžné, je deficit SCOT součástí diferenciální diagnostiky u mnoha pacientů.

Deficit mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázy

Opakované ataky ketoacidózy se objevují také u pacientů s deficitem mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázy.

Začátek v novorozeneckém věku je vzácný. Většina pacientů se projeví během prvních dvou let, ale byl diagnostikován jeden asymptomatický dospělý pacient.

Ataky dekompenzace obecně začínají tachypnoí a zvracením, které jsou následovány dehydratací a poruchou vědomí. Několik pacientů mělo křeče. Vyšetření prokázalo těžkou metabolickou acidózu s ketonurií. Koncentrace glukózy, laktátu a amoniaku v krvi jsou u většiny případů normální, ale byla popsána hyper- i hypoglykémie. Vysoká hladina acetoacetátu v krvi může způsobit falešně pozitivní výsledky screeningových testů na salicyláty. Většina pacientů se z ataky dekompenzace zcela uzdraví, ale někteří mají mentální retardaci, ataxii nebo dystonii s odchylkami v bazálních gangliích na MRI. Několik pacientů mělo před první atakou ketoacidózy opoždění vývoje.

Metabolické odchylky

Ketolátky jsou syntetizovány v mitochondriích v játrech, primárně je využíván acetyl-CoA vytvořený oxidací mastných kyselin.

Mitochondriální HMG-CoA syntáza katalyzuje kondenzaci acetoacetyl-CoA a acetyl-CoA na HMG-CoA, který je štěpen za účasti HMG-CoA lyázy na acetyl-CoA a acetoacetát. HMG-CoA může být také derivován z aminokyseliny leucinu. Deficity HMG-CoA syntázy a HMG-CoA lyázy tak postihují ketogenezi, ale deficit HMG-CoA lyázy také způsobuje hromadění intermediátů katabolismu leucinu. Hypoglykémie pozorovaná u těchto poruch může být důsledkem porušené glukoneogeneze nebo excesivní spotřeby glukózy při nedostatku ketolátek.

Využití ketolátek probíhá v mitochondriích extrahepatálně, začíná přenosem CoA ze sukcinyl-CoA na acetoacetát katalyzovaným SCOT . Vzniká acetoacetyl-CoA, který je za účasti acetoacetyl-CoA thiolázy přeměněn na acetyl-CoA.

SCOT není exprimován v játrech a nemá jinou roli než ketolýzu, proto jsou u deficitu SCOT ataky ketoacidózy logicky jedinou biochemickou odchylkou.

Naopak acetoacetyl-CoA thioláza je exprimována v játrech a má tři různé role. Zatímco v extrahepatálních tkáních se podílí na ketolýze, v játrech se účastní ketogeneze přeměnou acetyl-CoA na acetoacetyl-CoA. Nakonec katalyzuje rozštěpení 2-metylacetoacetyl-CoA v degradaci isoleucinu. Pacienti s deficitem acetoacetyl-CoA thiolázy mají ketoacidózu, což naznačuje, že enzym je důležitější v ketolýze než v ketogenezi, pacienti také mohou vylučovat intermediární metabolity katabolismu isoleucinu.

Genetika

Všechny čtyři poruchy jsou dědičné autozomálně recesivně. Jejich prevalence není známá, ale deficit HMG-CoA lyázy je relativně běžný v saúdské Arábii.

Mutace byly identifikovány u pacientů u všech čtyř poruch. U deficitu HMG-CoA lyázy byly nalezeny dvě běžné mutace, jedna v Saúdské populaci a jedna u pacientů ve Středomoří. U ostatních poruch běžné mutace nebyly identifikovány.

Prenatální diagnostika je možná s využitím molekulárních technik v rodinách, kde jsou známé mutace nebo jsou informativní polymorfismy. Prenatální diagnostika může být také provedena enzymatickým vyšetřením v choriových klcích nebo v kultivovaných amniocytech. To není možné u deficitu mHMG-CoA syntázy a nedoporučuje se použití choriových klků pro vyšetření aktivity SCOT. Třetí metodou pro prenatální diagnostiku deficitu HMG-CoA lyázy je analýza organických kyselin v amniové tekutině.

Diagnostické testy

Deficity HMG-CoA lyázy a mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázy jsou detekovány na základě patologického nálezu v profilu organických kyselin v moči. Diagnostika deficitu mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázy podle odchylek v moči je někdy obtížná. Profil organických kyselin v moči u deficitu 2-metyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenázy, jiného enzymu degradace isoleucinu, připomíná deficit mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázy a případy mohou být stejně jako v minulosti špatně diagnostikovány. Diagnostika ostatních poruch je ještě obtížnější, a tak je pravděpodobné, že mnoho případů zůstává nediagnostikováno.

Deficit mitochondriální 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA syntázy

Podezření na tuto diagnózu by mělo vzniknout, je-li během hladovění výrazně postižena ketogeneze, ale je normální oxidace mastných kyselin in vitro.

Analýza organických kyselin v moči prokáže masivní dikarboxylovou acidurii (saturované, nesaturované a hydroxy-sloučeniny), ale nízké hladiny ketolátek. Analýza acylkarnitinů v krvi je normální.

Měření enzymatické aktivity vyžaduje jaterní biopsii, neboť enzym je výrazně exprimován pouze v játrech a testes. Kromě toho je enzymatické vyšetření komplikováno přítomností cytoplazmatického izoenzymu, který se účastní syntézy cholesterolu a tvoří přibližně 10 % celkové aktivity. U nedávno diagnostikovaných pacientů se enzymatická diagnostika neprováděla a diagnóza byla potvrzena mutační analýzou.

Deficit 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA lyázy

Pacienti s touto poruchou vylučují velké množství 3-hydroxy-3-metylglutarové, 3-hydroxyizovalerové, 3-metylglutakonové a 3-metylglutarové kyseliny, může být přítomen také 3-metylkrotonylglycin.

Je důležité potvrdit diagnózu enzymaticky , neboť podobný nález může být zjištěn u pacientů s normální aktivitou HMG-CoA lyázy. Vyšetření může být provedeno v leukocytech nebo kultivovaných fibroblastech, stejně jako v játrech. Nyní se diagnóza obecně stanovuje po akutní atace. Je ale možné případy diagnostikovat novorozeneckým screeningem, neboť 3-metylglutarylkarnitin se hromadí v krvi a může být detekován tandemovou hmotnostní spektrometrií.

Deficit sukcinyl-CoA: 3-oxokyseliny-CoA transferázy

Většina pacientů má trvalou ketonurii a koncentraci ketolátek v krvi (acetoacetát a 3-hydroxybutyrát) nad 0,2 mmol/l, dokonce i po jídle. Několik pacientů nemělo ketonurii, když se jim dařilo dobře. Při testu s hladověním nastává masivní vzestup hladin ketolátek v krvi, někdy i přes 10 mmol/l bez hypoglykémie. Analýza organických kyselin v moči odhalí vysoké vylučování 3-hydroxybutyrátu, acetoacetátu a někdy i 3-hydroxyizo­valerátu, ale žádné specifické metabolity.

Diagnóza tak musí být potvrzena enzymatickým vyšetřením, může být provedeno v lymfocytech nebo kultivovaných fibroblastech. Enzymatická vyšetření prokáží minimálně 20 - 35 % reziduální aktivity, neboť substráty jsou metabolizovány i dalšími enzymy.

Deficit mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázy

Pacienti s deficitem mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázy vylučují obvykle zvýšené množství 2-metyl­acetoacetátu, 2-metyl-3-hydroxybutyrátu a tiglylglycinu. Někteří pacienti nevylučují tiglylglycin a 2-metylacetoacetát nemusí být detekován, neboť je nestabilní. Detekce organické acidurie může být obtížná i během atak ketoacidózy a může být nutné podání isoleucinu ke zjištění odchylek. Podobný profil organických kyselin v moči může být zjištěn u jiných poruch, jako je deficit 2-metyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenázy, ale zde není vylučován 2-metylacetoacetát.

Potvrzení enzymatickým vyšetřením v kultivovaných fibroblastech je tedy zásadní. Enzymatické vyšetření může být komplikováno přítomností tří dalších thioláz, které se podílejí na metabolismu acetoacetyl-CoA (cytosolová a peroxisomální acetoacetyl-CoA thioláza a mitochondriální 3-oxoacyl-CoA thioláza). 2-metylacetoacetyl-CoA je specifický substrát pro mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázu, ale jeho syntéza je obtížná. Řešením je měřit aktivitu enzymu v přítomnosti a nepřítomnosti draslíku, který zvyšuje jeho aktivitu, ale ne aktivitu ostatních enzymů.

Analýza acylkarnitinů v krvi často odhalí tiglylkarnitin a další odchylky, ale senzitivita a specifita nejsou jasné.

Léčba a prognóza

Všichni tito pacienti se mohou v časném dětství rychle dekompenzovat.

K prevenci dekompenzace se musí vyloučit hladovění a během jakéhokoliv metabolického stresu, jako je chirurgický výkon nebo infekce, musí být zajištěn vysoký příjem sacharidů. Při prvních známkách nemoci musí být zahájeno podávání nápojů obsahujících sacharidy, přijetí k hospitalizaci je nutné, nejsou-li tyto nápoje tolerovány nebo objeví-li se u pacienta s poruchou ketolýzy mírná nebo těžká ketonurie. V nemocnici je nutná intravenózní infuze glukózy.

Acidóza je běžná u deficitu HMG-CoA lyázy a zvláště u poruch ketolýzy. Intravenózní infuze bikarbonátu je nutná, je-li acidóza závažného stupně (pH < 7,1), a může být podána při mírné acidóze, ale musí být často monitorovány elektrolyty, neboť je zde riziko těžké a potenciálně fatální hypernatrémie. Ke korekci dehydratace, která je u poruch ketolýzy běžná, může být nutné podání dalších tekutin.

U deficitu HMG-CoA lyázy, SCOT a mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázy je obvykle doporučováno mírné omezení příjmu bílkovin , neboť tyto enzymy se přímo nebo nepřímo účastní katabolismu aminokyselin. Doporučována byla také dieta s nízkým obsahem tuků. Bílkoviny a tuky by měly být určitě vyloučeny během ataky. Na druhou stranu u některých pacientů není dietní omezení nutné.

Suplementace karnitinu se často provádí, jsou-li nízké hladiny v séru, ale dávky karnitinu nejsou ověřeny.

Během atak metabolické dekompenzace mohou pacienti s těmito poruchami zemřít nebo může dojít k ireverzibilnímu neurologickému postižení. Prognóza byla nejméně dobrá u případů s deficitem HMG-CoA lyázy se začátkem v novorozeneckém období v Saúdské Arábii. Jakmile je stanovena diagnóza, prognóza se podstatně zlepší. Pacienti jsou s věkem stabilnější, zvláště pacienti s poruchami ketolýzy.

Pozdní komplikace jsou vzácné. Fatální kardiomyopatie byla popsána u pacienta s deficitem HMG-CoA lyázy a u dvou příbuzných s deficitem mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázy, ve druhém případě však diagnóza nebyla ověřena enzymatickým vyšetřením. Jedna pacientka s deficitem mitochondriální acetoacetyl-CoA thiolázy měla po nekomplikovaném těhotenství zdravé dítě.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster