Detail hesla - Porfyrie akutní intermitentní

Porfyrie akutní intermitentní



Slovníková definice
Symptomy se objevují v dospělosti a jsou běžnější u žen než u mužů. Mezi projevy patří neuroviscerální symptomy, periferní neuropatie, křeče, hyponatrémie, hypertenze a poruchy renálních funkcí. Dědičnost je autozomálně dominantní.

Plná definice
Klinické projevy

Symptomy se objevují v dospělosti a jsou běžnější u žen než u mužů.

Nejběžnějšími projevy jsou akutní ataky neuroviscerálních symptomů , ale mohou se objevit také subakutní a chronické projevy. Ataky obvykle trvají několik dnů nebo déle, často vyžadují hospitalizaci a obvykle obtíže zcela vymizí. Těžké ataky mohou být mnohem delší a někdy jsou smrtelné, zvláště je-li diagnóza opožděná. Bolesti břicha, nejběžnější symptom, jsou obvykle dlouhotrvající a špatně lokalizovatelné, ale někdy jsou křečovité. Tachykardie, hypertenze, neklid, jemný tremor a nápadné pocení svědčí pro zvýšenou aktivitu sympatiku . Běžné jsou také nauzea, zvracení, obstipace, bolesti v končetinách, bolesti hlavy, krku nebo na hrudníku. Může se objevit dysurie, dysfunkce močového měchýře a ileus, s distenzí břicha a vymizením střevních zvuků a průjmy. Protože břišní symptomy jsou spíše neurologického než zánětlivého původu, zvýšená citlivost na dotek, horečka a leukocytóza bývají mírné nebo chybějí.

Může se rozvinout periferní neuropatie , která je primárně motorická a projevuje se svalovou slabostí, která nejčastěji začíná proximálně na horních končetinách. Může progredovat a postihnout všechny končetiny, respirační svaly a dokonce vést k bulbární paralýze. Šlachové reflexy mohou být málo postižené nebo jsou zpočátku zvýšené, ale při pokročilé neuropatii jsou obvykle snížené nebo chybějí. Svalová slabost je někdy fokální a asymetrická. Mohou být postiženy mozkové a senzitivní nervy. Pokročilá motorická neuropatie a smrt jsou vzácné, je-li porfyrie rozpoznána a je-li zahájeno příslušné léčení.

Křeče se mohou objevit jako akutní neurologický projev akutních porfyrií, jako projev hyponatrémie nebo z jiných příčin, nesouvisejících s porfyrií. Hyponatrémie může být způsobena deplecí elektrolytů při zvracení nebo průjmech, špatném příjmu, ztrátách sodíku ledvinami nebo při nepřiměřené sekreci antidiuretického hormonu. Po delší době se může objevit trvalá hypertenze a porucha renálních funkcí . Běžné jsou chronické odchylky funkčních jaterních testů, zvláště transamináz , ale u několika pacientů se rozvinulo výrazné postižení jater. Je zvýšené riziko hepatocelulárního karcinomu u této a ostatních akutních porfyrií, stejně jako u porphyria cutanea tarda.

Metabolické odchylky

Akutní intermitentní porfyrie (AIP) je způsobena mutacemi, které vedou ke ztrátě aktivity porfobilinogendeaminázy (také známé jako hydroxymetylbilansyntáza a dříve jako uroporfyrinogen I syntáza), 3. enzymu v biosyntéze hemu.

Dědičnost je autozomálně dominantní a reziduální asi 50% enzymatická aktivita je způsobena enzymem, produkovaným normální alelou. Většina heterozygotů zůstává asymptomatických s normálním vylučováním porfyrinových prekurzorů. Pokud se choroba projeví klinicky, vede hromadění intermediátů syntézy hemu v játrech k jejich zvýšenému vylučování především močí.

Zdá se, že samotný parciální deficit porfobilinogendeaminázy výrazně nepoškozuje jaterní syntézu hemu. Ale když léky, hormony nebo nutriční faktory zvýší požadavky na jaterní hem, deficitní enzym se může stát limitujícím. Pak je indukována jaterní ALAS1 a hromadí se kyselina 5-aminolevulová a porfobilinogen. Nadbytek porfyrinů pochází z neenzymatické přeměny porfobilinogenu a možná z enzymatické přeměny kyseliny 5-aminolevulové, přenesené do jiných tkání, než jsou játra.

Většina léků, které jsou škodlivé pro pacienty s touto a ostatními akutními jaterními porfyriemi, má schopnost indukovat syntézu enzymů cytochrom P450 a ALAS1 v játrech.

Genetika

V nepříbuzných rodinách bylo identifikováno v genu pro porfobilinogendeaminázu více než 200 různých mutací.

Gen má dva promotory , jeden z nich je specifický pro erytrocyty. Enzym specifický pro erytrocyty i generalizovaný enzym jsou produkovány stejným genem s alternativním sestřihem dvou primárních transkriptů. Většina mutací v genu AIP vede k deficitu obou enzymů. Mutace lokalizované v nebo blízko prvního z 15 exonů v tomto genu mohou poškodit syntézu generalizované formy porfobilinogendeaminázy, ale ne syntézu formy specifické pro erytrocyty.

Homozygotní případy akutní intermitentní porfyrie jsou extrémně vzácné, ale měly by být zvažovány, zvláště je-li choroba aktivní v časném dětství.

Diagnostické testy

Výrazný vzestup vylučování porfobilinogenu je citlivé a specifické vyšetření a pacient má buď akutní intermitentní porfyrii, hereditární koproporfyrii, nebo porphyria variegata. Je dostupný kit k rychlé detekci porfobilinogenu v koncentracích vyšších než 6 mg/l s barevnou stupnicí pro semikvantitativní hodnocení vyšších koncentrací. To umožňuje velkým centrům poskytnout při těchto poruchách rychlé vyšetření.

Vylučování porfobilinogenu zůstává mezi dvěma atakami akutní intermitentní porfyrie zvýšené a upravuje se k normě až po delším období. Celkové porfyriny ve stolici jsou obecně normální nebo minimálně zvýšené u akutní intermitentní porfyrie a výrazně zvýšené u ostatních dvou poruch.

Koncentrace celkových porfyrinů v plazmě jsou charakteristicky zvýšené u porphyria variegata, jak bude diskutováno později, ale jsou normální nebo jen lehce zvýšené u akutní intermitentní porfyrie.

Vylučování porfyrinů močí, zvláště koproporfyrinu, je obecně více zvýšené u hereditární koproporfyrie a porphyria variegata. Vylučování uroporfyrinu močí může být zvýšené u všech těchto poruch, zvláště je-li zvýšené vylučování porfobilinogenu.

Snížená aktivita porfobilinogendeaminázy v erytrocytech pomůže potvrdit diagnózu akutní intermitentní porfyrie. Ale může se objevit falešně nízká aktivita při problému s transportem nebo zpracováním vzorku. Erytrocytární enzym není deficitní u všech pacientů, neboť některé mutace v genu pro porfobilinogendeaminázu snižují pouze tvorbu generalizované formy enzymu. Kromě toho erytrocytární porfobilinogendeamináza má široké normální rozmezí (až 3x), které se překrývá s aktivitou enzymu u pacientů s akutní intermitentní porfyrií.

Stanovení aktivity erytrocytární porfobilinogendeaminázy je velmi užitečné k detekci asymptomatických přenašečů, je-li známo, že proband má deficit erytrocytárního enzymu. Při screeningu příbuzných na porfyrii by mělo být také měřeno vylučování porfobilinogenu močí.

Identifikace specifické mutace u známého případu umožní detekci stejné mutace u příbuzných, z nichž většina je pravděpodobně asymptomatická a je možno jim poradit opatření k vyloučení exacerbace onemocnění.

Léčba a prognóza

Hemin (hemarginát nebo hematin ) podaný i.v. se používá jako specifická léčba akutních atak, neboť snižuje aktivitu ALAS1 a výrazně snižuje vylučování kyseliny 5-aminolevulové a porfobilinogenu močí. Závažné ataky se symptomy jako je nauzea, zvracení, motorická slabost a hyponatrémie, by měly být v úvodu léčeny heminem.

Také sacharidy , obvykle v podobě 10% glukózy i.v., snižují do určité míry aktivitu ALAS1, ale mnohem méně než hemin. Glukóza může být podávána na začátku, dokud není k dispozici hemin.

Preferovanou formou heminu je hemarginát. Degradační produkty hematinu (hemhydroxid) běžně způsobují flebitidu v místě vpichu a mají přechodný antikoagulační účinek. V zemích, kde není dostupný hemarginát, může být hematin upraven lidským albuminem a stabilizován v podobě hemalbuminu, který má řadu výhod hemarginátu.

Při standardní léčbě se hemin podává v dávce 3−4 mg/kg i.v. 1x denně po dobu čtyř dnů. Léčba nově diagnostikovaného pacienta by měla být zahájena až poté, co je rychlou a spolehlivou metodou prokázáno masivně zvýšené vylučování porfobilinogenu močí. Opakované ataky mohou být diagnostikovány klinicky, neboť vylučování porfobilinogenu zůstává mezi dvěma atakami u většiny pacientů s deficitem AIP zvýšené a klinické symptomy v atakách jsou často podobné. Delší léčba je nutná jen zřídka, pokud byla léčba zahájena brzy. Účinnost léčby je nižší a úprava je méně rychlá, je-li léčba opožděná a neurologické poškození je pokročilejší. Léčba hemem není účinná u chronických symptomů akutních porfyrií.

Většina akutních atak je tak těžkých, že vyžadují hospitalizaci k podání heminu i.v. a ke sledování neurologických komplikací a dysbalance elektrolytů.

Běžně je nutné podávání narkotických analgetik při bolestech břicha, zad nebo končetin a malé dávky fenothiazinu jsou vhodné k léčbě nauzey, zvracení, anxiety a neklidu. Chloralhydrát může být podán při insomnii. Diazepam v nízkých dávkách je bezpečný, jsou-li nutná mírná sedativa, ale je nutno myslet na to, že benzodiazepiny mohou mít indukční vliv na syntézu hemu a mohou vedle ostatních faktorů účinkovat jako další faktor indukce. Distenze močového měchýře může vyžadovat katetrizaci.

U mírných atak může být vyzkoušeno podání sacharidů místo heminu. Je doporučováno nejméně 300 g/den a účinnější může být > 500 g/den. Sacharidy mohou být někdy podány p.o. Ale nausea, zvracení a ileus obvykle tomuto podávání brání. Není-li p.o. příjem možný delší dobu, měla by být zvažována kompletnější parenterální výživa.

Bolesti břicha mohou vymizet během několika hodin a parézy se začínají zlepšovat během dnů. Svalová slabost, způsobená závažnou motorickou neuropatií, se může postupně zlepšovat, ale může zůstat určitá reziduální slabost.

Léčba křečí je problematická, neboť téměř všechna antikonvulziva mohou vyvolat akutní ataku porfyrií. Bromidy, gabapentin a pravděpodobně vigabatrin jsou bezpečné. b -adrenergní blokátory mohou kontrolovat tachykardii a hypertenzi při akutních atakách porfyrie, ale nemají specifický účinek na patofyziologii.

Alogenní transplantace jater u ženy se závažnými rekurentními atakami při akutní intermitentní porfyrii vedla ke kompletní biochemické a klinické remisi. Tato zkušenost potvrzuje roli jaterní nadprodukce porfyrinových prekurzorů při vyvolání neurologických symptomů, ale informace nejsou dostatečně průkazné pro široké použití transplantace jater u akutních porfyrií.

Identifikace a prevence vyvolávajících faktorů , jako jsou určité léky, nepřiměřená výživa, cyklické změny hladin hormonů nebo exogenní hormony (zvláště progesteron a progestiny) a rekurentní infekce, mohou urychlit uzdravení z ataky a zabránit dalším atakám. Časté cyklické ataky, které se objevovaly u některých žen během luteální fáze cyklu, kdy jsou hladiny progesteronu nejvyšší, mohou být vyloučeny podáním analogu gonadotropin-releasing hormonu k zabránění ovulace.

Při rychlé léčbě akutních atak a opatřeních, která zabrání dalším atakám, je prognóza pacientů s akutními porfyriemi obvykle výborná. Smrtelné ataky jsou čím dál méně časté. Ale někteří pacienti mají i nadále ataky i v nepřítomnosti identifikovatelných vyvolávacích faktorů. Někteří mají chronické bolesti a jiné symptomy a mohou být závislí na narkotických analgeticích. Tito pacienti by měli být sledováni pozorněji, neboť mívají depresi a zvýšené riziko sebevraždy.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster