Detail hesla - Poruchy peroxisomální

Poruchy peroxisomální



Slovníková definice
Bylo identifikováno nejméně 16 klinicky a biochemicky odlišných heterogenních poruch spojených s peroxisomální dysfunkcí. Obecně není začátek symptomů provázen akutním stavem nebo odchylkami v rutinním laboratorním vyšetření, které by svědčily pro metabolické poruchy. Nejčastěji jsou projevy spojeny s variabilním opožděním neurologického vývoje, které začíná v kojeneckém věku nebo v časném dětství nebo s progresivními neurologickými projevy, které začínají ve školním věku.

Plná definice
Klinické projevy

Vzhledem k rozmanitosti klinických a biochemických odchylek, manifestních u peroxisomálních poruch, je snadnější pohlížet na klinickou diagnostiku jako na funkci věku pacienta a přítomnosti jednoho nebo více následujících dominujících symptomů: dysmorfie, neurologické dysfunkce a jaterního postižení.

Dysmorfie

Dysmorfické rysy, včetně velkých fontanel, vysokého čela a abnormálních uší, mohou být zaměněny za chromozomální odchylky, jako je Downův syndrom. Mezi ostatní odchylky patří: rhizomelické zkrácení proximálních částí končetin u rhizomelické chondrodysplasia punctata (RCDP), tečkovité kalcifikace u RCDP a klasického Zellwegerova syndromu (ZS syndromu) nebo renální cysty u ZS syndromu. Tyto vrozené projevy svědčí pro dysmorfogenezi během prenatálního období.

Neurologické odchylky

V novorozeneckém období jsou často dominujícími symptomy závažná hypotonie se ztrátou reaktivity (která může být zaměněna za neuromuskulární onemocnění). Odchylky v migraci neuronů (neokortikální dysplazie) a/nebo postižení mozkové/mozečkové bílé hmoty mohou být přítomny u ZS, neonatální adrenoleukodystrofie (NALD) a deficitu D-bifunkčního proteinu (D-BP). Všechny poruchy s odchylkami v peroxisomálním lipidovém metabolismu se projevují jako neurologická dysfunkce různé závažnosti. Při diagnostice by také měl být zvažován vzrůstající počet dědičných metabolických poruch bez zřejmých biochemických odchylek při rutinním laboratorním screeningu.

Jaterní a gastrointestinální postižení

Dominujícími projevy mohou být hepatomegalie, cholestáza, hyperbilirubinémie, protrahovaná žloutenka, osteoporóza a neprospívání, zvláště u poruch s generalizovaným deficitem peroxisomálních enzymů.

Novorozenecké období

K usnadnění diagnostiky peroxisomálních poruch jsou jejich klinické projevy rozděleny podle věku. Dvěma modely peroxisomálních poruch s novorozeneckými projevy jsou ZS , nejzávažnější porucha, a RCDP . Jejich fenotypy se liší od ostatních peroxisomálních poruch a neměly by dělat problémy v diferenciální diagnostice. Pacienti s NALD, deficitem D-BP a mevalonovou acidurií také mohou mít dominující projevy v novorozeneckém období.

Klasický Zellwegerův syndrom (ZS)

Tento syndrom charakterizují:

· poruchy morfogeneze;

· poruchy migrace neuronů, germinolytické cysty, opožděná myelinizace;

· závažná hypotonie a svalová slabost od narození, křeče;

· senzoneurální hluchota;

· oční odchylky;

· degenerativní změny;

· jaterní postižení;

· neprospívání;

· chybění rozpoznatelných jaterních peroxisomů (přítomnost peroxisomálních „duchů“);

· smrt v prvním roce.

Kojenci s ZS mají tak charakteristické somatické rysy, že diagnóza může být stanovena pouze na základě somatického vyšetření. Typicky mají výraznou hypotonii a svalovou slabost, závažnou poruchu polykání, nápadně velké fontanely, oční odchylky (většinou pigmentovou retinopatii, kataraktu), křeče a hepatomegalii.

Klasická rhizomelická chondrodysplasia punctata (Klasická RCDP)

Klasická RCDP je klinicky charakterizována přítomností výrazného zkrácení proximálních částí končetin, typickou faciální dysmorfií, kataraktou, tečkovitými kalcifikacemi epifýz, koronárními rozštěpy obratlových těl, mnohočetnými kloubními kontrakturami a závažným opožděním růstu a psychomotorického vývoje. Tečkovité kalcifikace mohou vymizet po dosažení dvou let věku. Chondrodysplasia punctata je rozšířenější než ZS a může postihovat i jiné než kostní tkáně. Někteří pacienti mají ichtyózu.

Klasický fenotyp RCDP je geneticky heterogenní a ovlivňuje ho nejen gen PEX-7 ( RCDP typu 1 ), ale také dva další geny pro enzymy syntézy plazmalogenů ( RCDP typu 2 a 3 ). Tyto tři typy jsou od sebe klinicky odlišitelné. Pacienti ale mohou mít deficit genu PEX-7 a mít mírnější fenotyp bez výrazného zkrácení dlouhých kostí, s mnohem mírnějším opožděním vývoje, schopností chůze a prodlouženým přežíváním.

Klasická RCDP a její mírné varianty musí být odlišeny od ostatních forem chondrodysplasia punctata , jako je autozomálně dominantní Conradi-Hünermannův syndrom s normálním intelektem, autozomálně recesivní rhizomelická forma (McKusick 215100), X-vázaná recesivní forma (McKusick 302950) a X-vázaná dominantní forma (letální u mužů).

Neonatální adrenoleukodystrofie (NALD)

Pacienti s NALD jsou o něco méně závažně postiženi než pacienti s ZS. Dysmorfické rysy jsou méně nápadné a mohou dokonce chybět. Většina pacientů má hypotonii a křeče se začátkem v novorozeneckém nebo časně kojeneckém období. Mají progresivní postižení bílé hmoty, mohou mít pachypolymikrogyrii a obvykle umírají v pozdním kojeneckém věku. Chybějí tečkovité kalcifikace epifýz a renální cysty. Někteří pacienti mohou připomínat pacienty s neuromuskulární chorobou, např. se spinální muskulární atrofií (Werdnig-Hoffmanovou chorobou).

Byli popsáni pacienti s deficitem enzymu peroxisomální b -oxidace, deficitem acyl-CoA mastných kyselin s rovným řetězcem, ale s klinickými projevy připomínajícími NALD. Jaterní peroxisomy jsou normální nebo se zdají větší, kdežto u ZS a NALD morfologicky chybí nebo je výrazně snížen jejich počet.

Deficit D-bifunkčního proteinu (deficit D-BP)

Deficit D-BP je nejčastěji diagnostikovaný deficit enzymu peroxisomální b -oxidace. Napodobuje klinické projevy ZS nebo NALD. Pacienti mají závažné postižení nervového systému s hypotonií, křečemi, poruchami vývoje a periferní neuropatií. Většina pacientů s deficitem D-BP má prokázanou poruchu migrace neuronů a progresivní postižení bílé hmoty. Mohou být přítomny dysmorfické rysy: prominující čelo, plochý kořen nosu a mikrognatie. Většina pacientů umírá ve věku mezi šesti měsíci a dvěma lety.

Prvních šest měsíců věku

Během tohoto období života mohou být dominujícími symptomy hepatomegalie spolu s (nebo bez) protrahovanou žloutenkou, jaterním selháním a nespecifickými gastrointestinálními problémy (anorexií, zvracením, průjmy), které vedou k neprospívání a osteoporóze. Často je přítomna hypocholesterolémie, hypolipoproteinémie a snížené hladiny vitaminů rozpustných v tucích, symptomy, které připomínají malabsorpční syndrom. Tito pacienti mohou být chybně diagnostikováni jako pacienti s dědičnými poruchami glykosylace nebo poruchami mitochondriálního respiračního řetězce. U většiny pacientů s ZS se rozvine hepatomegalie a křeče a nepřežijí toto období.

Tyto tři fenotypy, ZS, NALD a infantilní Refsumova choroba (IRD), se překrývají klinicky, biochemicky a geneticky a pro celou skupinu byl navržen název zellwegerovské spektrum .

Infantilní Refsumova choroba (IRD)

IRD je nejméně závažný fenotyp ve skupině poruch peroxisomální biogeneze s generalizovanou peroxisomální dysfunkcí.

Pacienti s IRD mají pozdější začátek variabilních úvodních symptomů, nemají poruchu migrace neuronů, nemají progresivní postižení bílé hmoty a jejich přežití je variabilní. Mohou mít zevní rysy připomínající ZS nebo mírnou nebo žádnou faciální dysmorfii. Jejich kognitivní a motorický vývoj se pohybuje mezi závažným celkovým handicapem a mírnými poruchami učení s hluchotou a poruchou zraku, způsobenou retinopatií. Mnoho pacientů má poruchu růstu a hyperoxalurii. Nálezy při vyšetření magnetickou rezonancí mozku (MRI) jsou variabilní a liší se od ZS převahou regresu nad vývojovými změnami. Většina pacientů s IRD přežije kojenecký věk a někteří dokonce dosáhnou dospělosti.

Mezi šesti měsíci a čtyřmi roky

Během tohoto období života se projeví kognitivní a motorická dysfunkce.

Senzoneurální porucha sluchu je spojena s patologickými kmenovými sluchovými evokovanými potenciály.

Mohou být pozorovány různé oční odchylky , včetně retinopatie, katarakty, atrofie optiku, glaukomu a Brushfieldových skvrn. Elektroretinogram a zrakové evokované potenciály jsou často patologické a mohou předcházet vzniku fundoskopických odchylek. Retinopatie spojená se ztrátou sluchu, opožděním vývoje a dysmorfií může být zaměněna za jiné choroby, včetně malformačních syndromů. Z tohoto pohledu nejsou hranice mezi malformačními syndromy a dědičnými poruchami dobře vymezeny.

Většina pacientů s ZS a NALD nepřežije toto období.

Postižení bílé hmoty s pozdním začátkem

Postižení bílé hmoty mozkové/leukodystrofie s pozdním začátkem byly popsány u pacientů s fenotypem zellwegerovského spektra buď s IRD, nebo po normálním časném vývoji a bez přítomnosti výrazných zevních odchylek.

Dva pacienti bez faciální dysmorfie měli v prvním roce normální neurologický vývoj a poté následovala rychlá deteriorace včetně výrazné hypotonie, křečí, retinopatie a hluchoty. U třetího pacienta, původně diagnostikovaného jako IRD, se rozvinula degenerace bílé hmoty mozkové ve třetím roce života. MRI u všech tří pacientů odhalila demyelinizaci mozku s omezením subkortikálních vláken a výraznou centrální demyelinizací mozečku.

Po čtyřech letech věku

X-vázaná adrenoleukodystrofie/adrenomyeloneuropatie

Je to nejčastější peroxisomální porucha (1/20 000 mužů a žen). V téže rodině existuje značná klinická variabilita. Fenotyp nekoreluje ani s genotypem ani s biochemickými odchylkami v plazmě ani ve fibroblastech.

Nejzávažnější formou je cerebrální forma v dětství (40 % všech ALD fenotypů) se začátkem neurologických symptomů mezi 5 a 12 lety věku, která během několika let vede k vegetativnímu stavu a smrti. Postižení muži mohou mít jako první projevy školní selhání, poruchu pozornosti nebo změnu chování (způsobené vizuálně-prostorovými deficity a/nebo centrální poruchou sluchu), následované těžkou poruchou zraku a sluchu, kvadruplegií a mozečkovou ataxií. Křeče nebo projevy intrakraniální hypertenze nejsou časté. Hypoglykemické ataky nebo ataky se ztrátami solí se zvýšenou pigmentací kůže jsou projevem adrenální insuficience , která může předcházet, objevit se současně nebo následovat po začátku neurologického postižení. Většina dětských pacientů má charakteristické symetrické mozkové léze při počítačové tomografii (CT) nebo MRI, které postihují bílou hmotu parietálních a okcipitálních laloků. Girlandovité zesílení kontrastu v okolí demyelinizačních lézí po i.v. injekci kontrastní látky je projevem zánětlivé reakce, která probíhá současně s rychlou neurologickou deteriorací. Úvodní topografie demyelinizačních lézí významně ovlivňuje progresi choroby. Okcipitální formy progredují mnohem rychleji než frontální formy, které jsou nejčastěji pozorovány u dospívajících.

Adrenomyeloneuropatie (AMN) postihuje 60 % dospělých mužů s ALD (20–50 let) a 60 % heterozygotních žen (> 40 let). U obou pohlaví se projevuje spastickou paraparézou. U 35 % mužů s AMN se následně rozvine demyelinizace mozku , která, i když zpočátku progreduje pomaleji než u chlapců, má nakonec stejnou fatální prognózu. U žen s AMN se nerozvine demyelinizace mozku.

Procento de novo mutací v genu ALD je nižší než 6 %, a je tedy důležité rodinám s ALD poskytnout genetické poradenství a screening k detekci rizikových jedinců včetně heterozygotních žen, chlapců s adrenální insuficiencí i asymptomatických jedinců s normálním nálezem při zobrazovacích vyšetřeních CNS.

Klasická Refsumova choroba (CRD)

CRD je další peroxisomální porucha s klinickým začátkem během školního věku nebo v dospívání.

Hlavními rysy jsou retinopatie, periferní neuropatie, mozečková ataxie a zvýšená koncentrace bílkovin v likvoru bez zvýšení počtu buněk. Méně konstantními nálezy jsou senzoneuronální porucha sluchu, anosmie, kožní změny a kostní a srdeční odchylky. Chybí mentální retardace, jaterní dysfunkce a dysmorfie. Začátek symptomů je typicky v pozdním dětství nebo dospívání, ale může být i v páté dekádě. Bez léčby u pacientů dojde k postupné progresivní deterioraci.

Nedávno byli popsáni pacienti s atypickou Refsumovou chorobou s poruchou peroxisomální b -oxidace mastných kyselin, s deficitem a -metyl-CoA racemázy. Mezi klinické projevy deficitu racemázy patří projevy senzomotorické neuropatie a retinopatie se začátkem v dospělosti.

Někteří pacienti s poruchami peroxisomální assemblace se také mohou projevit jako izolovaná motorická a senzorická periferní neuropatie, která připomíná Charcot-Marie-Toothovu chorobu.

Metabolické odchylky

Smysluplná diskuse o metabolických odchylkách pozorovaných u různých peroxisomálních poruch nejdříve vyžaduje diskusi o hlavních rysech peroxisomální biogeneze a metabolických funkcích peroxisomů pro přehled).

Peroxisomální biogeneze

Biogeneze peroxisomů v mnohém připomíná biogenezi mitochondrií. Stejně jako u mitochondrií se peroxisomy zmnožují dělením preexistujících peroxisomů. Ale na rozdíl od mitochondrií peroxisomy neobsahují svoji vlastní DNA a všechny peroxisomální proteiny jsou kódovány jaderným genomem.

Peroxisomální proteiny jsou syntetizovány na volných polyribozomech a jsou specificky transportovány do peroxisomů prostřednictvím různých peroxisomálních cílových signálů (peroxisomal targeting signals, PTS) . To platí pro proteiny peroxisomální membrány i matrix. Proteiny matrix, jako je kataláza, acyl-CoA oxidáza a dihydroxyacetonfosfátacyltransferáza (DHAPAT), obsahují jeden nebo dva PTS (PTS1 a PTS2), což jsou malé prostorově uspořádané jednotky, vytvořené z krátkých řetězců aminokyselin.

V případě PTS1 je cílová informace uložena v posledních třech aminokyselinách proteinu, zatímco PTS2 je určována řetězcem devíti aminokyselin. Signály PTS1 a PTS2 jsou rozpoznávány v cytosolu specifickými receptory, tzv. PTS1- a PTS2-receptory , které jsou kódovány geny PEX5 a PEX7. Tyto dva receptory přivádějí proteiny specificky do peroxisomální membrány, poté jsou proteiny přeneseny přes peroxisomální membránu pomocí peroxisomálního transportního systému a proteiny uvnitř peroxisomu katalyzují své specifické metabolické funkce. Peroxisomální transportní systém je multipro­teinový komplex a mutace v jakémkoliv genu kódujícím některou složku z tohoto multiproteinového komplexu vedou k poruše peroxisomální biogeneze. Z toho vyplývá, že peroxisomální biogeneze vyžaduje správnou expresi mnoha tzv. PEX genů, jichž bylo u člověka identifikováno. Odpovídající proteiny jsou nazývány peroxiny . Tyto údaje vysvětlují výraznou genetickou heterogenitu poruch peroxisomální biogeneze, jak je detailně diskutováno dále.

Metabolické funkce peroxisomů

Peroxisomy katalyzují řadu důležitých metabolických funkcí.

Z hlediska peroxisomálních poruch jsou hlavními peroxisomálními funkcemi u člověka : b -oxidace mastných kyselin, biosyntéza eterfosfolipidů, a -oxidace mastných kyselin a detoxikace glyoxylátu.

b -oxidace mastných kyselin

I když je většina mastných kyselin z potravy degradována v mitochondrii, má peroxisomální systém b -oxidace klíčový význam, neboť řada mastných kyselin může být oxidována pouze peroxisomálním systémem. Mezi tyto mastné kyseliny patří velmi dlouhé mastné kyseliny (VLCFA), kyselina pristanová a kyselina di- a tri-hydroxycholestanoová (DHCA a THCA). DHCA a THCA jsou intermediáty biosyntézy žlučových kyselin, tvořené z cholesterolu v játrech a oxidované v peroxisomech za vzniku kyseliny chenodeoxycholové a cholové.

Aby byly tyto různé mastné kyseliny oxidovány, peroxisomy obsahují enzymatický systém, nezbytný pro katalýzu čtyř po sobě jdoucích kroků b -oxidace.

První krok peroxisomální b -oxidace je katalyzován jednou ze dvou acyl-CoA oxidáz , z nichž jedna je specifická pro mastné kyseliny s rovnými řetězci a druhá je specifická pro substráty s větveným řetězcem.

Druhý a třetí krok peroxisomální b -oxidace jsou katalyzovány proteinem s hydratázovou i 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázovou aktivitou, zvaným D-bifunkční protein (D-BP) .

Čtvrtý a poslední krok peroxisomální b -oxidace mastných kyselin katalyzují dvě thiolázy , jedna specifická pro substráty s rovným řetězcem a druhá pro substráty s rovným i větveným řetězcem.

Degradace některých mastných kyselin vyžaduje aktivní účast dalších enzymů, z nichž 2-metylacyl-CoA racemáza (AMACR) hraje nepostradatelnou roli v degradaci kyseliny pristanové a DHCA a THCA.

Biosyntéza eterfosfolipidů

Peroxisomy hrají zásadní roli v biosyntéze eterfosfolipidů, neboť první dva kroky jejich biosyntézy, tj. tvorba acyldihydroxyacetonfosfátu (DHAP) a jeho následná konverze na alkyl-DHAP, jsou lokalizovány v peroxisomech. Příslušné enzymy jsou dihydroxyacetonfosfátacyltransferáza (DHAPAT) a alkyldihydroxyacetonfosfátsyntáza (alkyl-DHAP syntáza nebo ADHAPS) . Jelikož alkyl-DHAP je syntetizován v peroxisomech, je následně transportován do endoplazmatického retikula, kde probíhá konverze na plazmalogeny.

a -oxidace kyseliny fytanové

Na rozdíl od mastných kyselin s rovným řetězcem a mastných kyselin s 2-metyl větvenými řetězci nemohou být mastné kyseliny s 3-metyl větvenými řetězci, jako je kyselina fytanová, metabolizovány b -oxidací. Příroda tento problém vyřešila vytvořením mechanismu zvaného a -oxidace, který umožňuje oxidativní odstranění terminálních karboxylových skupin jako CO2 za účasti 2-hydroxyfytanoyl-CoA lyázy. Tento mechanismus zajišťuje, že mastné kyseliny s 3-metyl větvenými řetězci mají zkrácené řetězce na mastné kyseliny s 2-metyl větvenými řetězci, pristanal, který může být metabolizován běžnou b -oxidací.

Detoxikace glyoxylátu

Glyoxylát je toxická sloučenina, neboť je snadno přeměněna na oxalát, který precipituje v přítomnosti kalciových iontů. Z tohoto důvodu musí být glyoxylát rychle detoxikován, což je katalyzováno peroxisomálním enzymem alaninglyoxylátaminotransferázou.

Metabolické odchylky u různých peroxisomálních poruch

Poruchy peroxisomální biogeneze

Ve skupině s poruchami peroxisomální biogeneze musí být rozlišováno mezi poruchami zellwegerovského spektra (ZSD) na jedné straně a RCDP1 na straně druhé.

U ZSD je peroxisomální biogeneze kompletně deficitní, důsledkem je celková ztráta peroxisomálních funkcí, což se odráží v následujících odchylkách:

· porucha de novo biosyntézy plazmalogenů v tkáních včetně erytrocytů;

· porucha peroxisomální b -oxidace, což vede k hromadění VLCFA, kyseliny pristanové, DHCA a THCA v plazmě a

· porucha a -oxidace kyseliny fytanové, což vede k hromadění kyseliny fytanové v plazmě.

Protože kyselina fytanová a kyselina pristanová jsou odvozeny pouze z exogenních zdrojů, hromadění těchto látek u ZSD závisí na stravě a věku.

U RCDP typu 1 je selektivní porucha peroxisomální biogeneze postihující pouze cestu PTS2, kdežto cesta PTS1 není postižena. To naznačuje, že u RCDP1 je většina peroxisomálních proteinů správně transportována do peroxisomů s výjimkou tří PTS2 proteinů, mezi které patří:

· fytanoyl-CoA hydroxyláza;

· alkyl-DHAP syntáza a

· peroxisomální thioláza.

Z toho vyplývá, že biosyntéza plazmalogenů a a -oxidace kyseliny fytanové jsou u RCDP typu 1 deficitní. Důsledkem je deficit tkáňových plazmalogenů a hromadění kyseliny fytanové, opět související s věkem a stravou. Proxisomální b -oxidace je však u RCDP1 zcela normální, což vysvětluje normální hladiny VLCFA, kyseliny pristanové a DHCA a THCA v plazmě (viz Tabulka 40.3).

Deficity jednotlivých peroxisomálních enzymů

Deficity jednotlivých peroxisomálních enzymů mohou být rozděleny do oddělených skupin na základě postižené metabolické cesty.

Poruchy peroxisomální b -oxidace zahrnují X-vázanou adrenoleukodystrofii (X-ALD), deficit acyl-CoA oxidázy, deficit D-bifunkčního proteinu a deficit 2-metylacyl-CoA racemázy.

U X-ALD je selektivní porucha peroxisomální b -oxidace VLCFA, ale je normální oxidace větvených mastných kyselin, kyseliny pristanové a DHCA a THCA. To je založeno na představě, že protein deficitní u X-ALD, zvaný ALDP, se účastní vstupu VLCFA přes peroxisomální membránu, ale neúčastní se vstupu kyseliny pristanové, DHCA a THCA.

U deficitu D-bifunkčního proteinu (D-BP) je postižena oxidace všech peroxisomálních mastných kyselin, což logicky vyplývá z faktu, že D-BP je enzymatický protein, který se účastní oxidace všech peroxisomálních mastných kyselin. To vysvětluje hromadění VLCFA, kyseliny pristanové a DHCA a THCA u pacientů s deficitem D-BP. Je nutno poznamenat, že byly zjištěny tři podskupiny deficitu D-BP.

U deficitu acyl-CoA oxidázy je postižena oxidace VLCFA s normální oxidací kyseliny pristanové a DHCA a THCA.

Nakonec u deficitu 2-metylacyl-CoA racemázy (AMACR) je postižena pouze peroxisomální b -oxidace větvených mastných kyselin (kyseliny pristanové a DHCA a THCA) s normální oxidací VLCFA, což vysvětluje hromadění kyseliny pristanové a DHCA a THCA u pacientů s touto poruchou.

Skupina poruch biosyntézy plazmalogenů zahrnuje deficit DHAPAT a deficit alkyl-DHAP syntázy. V obou případech je deficit biosyntézy plazmalogenů. Na rozdíl od RCDP typu 1, který je způsoben mutacemi v genu PEX7, u RCDP typu 2 a 3, kde jsou izolované deficity biosyntézy plazmalogenů, není postižena a -oxidace kyseliny fytanové, a proto jsou hladiny kyseliny fytanové v plazmě normální.

Refsumova choroba je dosud jedinou zjištěnou poruchou a -oxidace mastných kyselin . Důsledkem deficitu aktivity enzymu fytanoyl-CoA hydroxylázy je hromadění kyseliny fytanové v závislosti na věku a stravě.

U hyperoxalurie typu 1 , kde je dysfunkční alaninglyoxylátaminotransferáza, se hromadí glyoxylát, který je následně přeměněn na glykolát a oxalát.

Glutarová acidurie typu 3 a akatalasémie jsou vzácné poruchy, popsané pouze u několika pacientů.

Genetika

S výjimkou X-ALD je dědičnost peroxisomálních poruch autozomálně recesivní. Zellwegerovské spektrum poruch má vysoký stupeň genetické heterogenity s 11 dosud zahrnutými geny, včetně následujících PEX genů: PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX16 a PEX26. Mutace v jednom PEX genu, např. v PEX7, jsou spojeny s různými klinickými fenotypy RCDP typu 1. Jak bylo diskutováno výše, RCDP samo je také geneticky heterogenní, neboť RCDP typu 2 a 3 jsou způsobeny mutacemi v genu GNPAT a AGPS , kódujícími DHAPAT, resp. alkyl-DHAP syntázu, enzymy v biosyntéze plazmalogenů.

Ostatní peroxisomální poruchy nevykazují genetickou heterogenitu, i když by mělo být zdůrazněno, že mírné mutace v genu PEX7 mohou způsobit fenotyp připomínající spíše Refsumovu chorobu než RCDP.

Závěrem, Mulibreyův nanismus je způsoben mutacemi v genu TRIM , který kóduje peroxisomální protein Trim37p s neznámou funkcí v biogenezi peroxisomů.

Diagnostické testy

Úvodem je třeba zdůraznit, že neexistuje jeden laboratorní test, schopný stanovit všechny peroxisomální poruchy v jedné analýze. Výběr příslušných vyšetření by měl být založen na klinických projevech.

Zavedli jsme koncept diagnostických skupin k vytvoření logických guidelines pro laboratorní diagnostiku různých poruch. Tyto diagnostické skupiny zahrnují:

· Zellwegerovské spektrum poruch (ZS, NALD, IRD), deficit acyl-CoA oxidázy a deficit D-bifunkčního proteinu.

· Spektrum poruch spektra rhizomelické chondrodysplasia punctata, tato skupina zahrnuje všechny peroxisomální formy RCDP včetně typu 1, 2 a 3.

· Komplex X-vázané adrenoleukodystrofie, který zahrnuje všechny typy včetně dětské cerebrální formy ALD a adrenomyeloneuropatie (AMN).

· Zbývající peroxisomální poruchy. Mezi ně patří Refsumova choroba, deficit 2-metylacyl-CoA racemázy (AMACR), hyperoxalurie typu 1, deficit glutaryl-CoA oxidázy, akatalasémie a Mulibreyův nanismus.

Diagnostická skupina 1

U všech poruch patřících do diagnostické skupiny 1 jsou patologické hladiny VLCFA v séru, normální hladiny VLCFA vylučují ZSD nebo poruchy peroxisomální b -oxidace. Jsou-li VLCFA patologické, měla by být provedena další vyšetření, která umožňují jejich rozlišení. Mezi tato vyšetření patří analýza plazmalogenů v erytrocytech a stanovení intermediátů žlučových kyselin, kyseliny pristanové a fytanové v plazmě . Jsou-li snížené hladiny plazmalogenů v erytrocytech, pacient určitě trpí ZSD. Normální hladina plazmalogenů obvykle, ale ne vždy, ukazuje na poruchu peroxisomální b -oxidace.

Tyto analýzy by měly být následovány detailními studiemi ve fibroblastech ke zjištění, zda jde o poruchu peroxisomální biogeneze nebo o izolovanou poruchu b -oxidace. V případě ZSD musí být provedeny komplementační studie s konečným cílem identifikovat u pacienta mutovaný gen.

I když ne jako prvořadý diagnostický test může být k identifikaci pacientů užitečná analýza kyseliny pipekolové , zvláště když je analýza aminokyselin často součástí screeningového programu pro dědičné metabolické poruchy.

Ve studiích fibroblastů jsou zjišťovány izolované poruchy peroxisomální b -oxidace mastných kyselin, je měřena aktivita různých enzymů ke zjištění, zda jde o deficit acyl-CoA oxidázy nebo D-bifunkčního proteinu, poté následuje molekulární analýza.

Diagnostická skupina 2

Klinická podobnost tří peroxisomálních forem RCDP ospravedlňuje jejich zahrnutí do jedné diagnostické skupiny. Hladiny plazmalogenů v erytrocytech jsou vždy deficitní, dokonce i u mírných případů, což z tohoto vyšetření dělá spolehlivé úvodní laboratorní vyšetření. Patologické výsledky by měly být následovány podrobnými studiemi ve fibroblastech k dalšímu rozlišení mezi typy 1, 2 a 3.

Diagnostická skupina 3

Analýza VLFCA v plazmě je spolehlivým úvodním vyšetřením ke zjištění, zda je pacient postižen X-ALD. Je-li výsledek patologický, je možno přikročit ke studiím ve fibroblastech a molekulární analýze . Je nutno poznamenat, že fibroblastové studie nejsou nezbytně nutné a že také může být provedena přímá molekulární analýza v krevních buňkách.

Detekce heterozygotů není tak jednoduchá. Bylo zjištěno, že hladiny VLCFA v plazmě jsou normální u asi 5–15 % obligátních heterozygotů. V rodinách, kde byl u probanda prokázán molekulární defekt, doporučujeme provedení molekulární studie a vynechání analýzy VLCFA. Není-li pozitivní rodinná anamnéza, může být provedena analýza VLCFA, následovaná, kde je to zapotřebí, studiemi ve fibroblastech, včetně imunofluorescence s použitím protilátek proti ALD proteinu. Tato metoda může být zvláště prospěšná, neboť produkt mutované X-ALD alely často tvoří nestabilní protein, takže u heterozygotů byl pozorován mozaikový nález.

Diagnostická skupina 4

Refsumova choroba

Hladiny kyseliny fytanové v plazmě , i když jsou u pacientů s Refsumovou chorobou široce variabilní, jsou vždy patologické a stanovení její hladiny je u této choroby spolehlivým vyšetřením. Definitivní diagnóza vyžaduje stanovení aktivity fytanoyl-CoA hydrolázy ve fibroblastech, následované molekulární analýzou . U části pacientů nebyly v genu pro hydroxylázu nalezeny žádné mutace. Studie prokázaly, že u těchto pacientů jsou mutace v genu PEX7.

Primární hyperoxalurie typu 1 (PH1)

U většiny pacientů s PH1 je zvýšené vylučování glyoxylátu, oxalátu a glykolátu močí . Až dosud se myslelo, že definitivní diagnóza PH1 vyžaduje ověření aktivity AGT v játrech. Ale aktivita AGT nemusí být deficitní u velké skupiny pacientů, u nichž je porucha transportu enzymu do mitochondrie. Současný konsensus je proto takový, že preferovanou metodou k definitivnímu stanovení diagnózy je molekulární analýza genu AGT.

Deficit peroxisomální 2-metylacyl-CoA racemázy (AMACR)

Pacienti s deficitem AMACR nejsou schopni degradovat kyselinu pristanovou a intermediáty žlučových kyselin. Vyšetření plazmy by tedy mělo zahrnovat stanovení kyseliny pristanové metodou GC-MS a stanovení intermediátů žlučových kyselin , přednostně tandemovou hmotnostní spektrometrií (MS/MS). Je-li patologické, měly by být provedeny studie ve fibroblastech, včetně stanovení aktivity racemázy, a molekulární studie.

Histologické vyšetření

Množství, velikost a struktura jaterních peroxisomů mohou být studovány s použitím metody s diaminobenzidinem (DAB) (který reaguje s markerem, peroxisomálním enzymem katalázou) a imunocytochemických technik s protilátkami proti matrix a membránovým peroxisomálním proteinům. Pokud peroxisomy chybí, je téměř veškerá aktivita katalázy přítomna v cytosolové frakci místo ve frakci s částicemi.

Termín „ membránoví duchové “ se vztahuje k vesikulám obklopeným membránou, které se zdají prázdné. Tyto vezikuly představují nezralé peroxisomy, které nejsou schopné importovat enzymové proteiny matrix. U některých pacientů s deficitem zellwegerovského spektra může být pozorována mozaiková distribuce peroxisomů v játrech a fibroblastech.

Prenatální diagnostika

Prenatální diagnostika všech peroxisomálních poruch je nyní možná, obvykle s použitím biopsie choriových klků, kde je přesun od biochemických k molekulárním metodám.

U X-ALD závisí prenatální diagnostika nejdříve na stanovení pohlaví s využitím detekce Y chromozomu v maternální krvi. Mužské plody s ALD jsou poté identifikovány ve vzorcích choriových klků přímou analýzou ALD proteinu a/nebo mutace v ALD genu. Není-li mutace v ALD genu u probanda dosud známa, mohou být měřeny VLCFA ve vzorcích kultivovaných choriových klků nebo v amniocytech.

Léčba a prognóza

U klasické Refsumovy choroby bylo snížení hladin kyseliny fytanové dietou s nízkým obsahem fytanátu (zvláště vyloučením masa a tuků přežvýkavců), s nebo bez plazmaferézy, úspěšné v zastavení progrese periferní neuropatie. Ale je-li dieta příliš přísná, (méně než 10 mg fytanátu/den), může vést ke snížení příjmu energie, váhovým úbytkům a paradoxnímu vzestupu hladin kyseliny fytanové v plazmě s následnou klinickou deteriorací. To je způsobeno mobilizací fytanátu z lipidů uložených v tukové tkáni.

U pacientů s X-ALD může transplantace hematopoetických buněk (TKD) stabilizovat nebo dokonce zvrátit demyelinizaci mozku, je-li provedena ve velmi časném stadiu, tj. dokud pacienti nemají žádné zřejmé neurologické nebo neuropsychologické symptomy. Indikace TKD závisí u každého případu na pečlivé analýze klinického stavu a výsledků zobrazovacích vyšetření z hlediska progrese a závažnosti choroby. V praxi může být méně než 50 % pacientů, kteří jsou kandidáty pro TKD, transplantováno během terapeutického okénka, kdy je metoda účinná. Neexistuje žádná léčba zánětlivé cerebrální formy ALD. Lorenzův olej (směs kyseliny oleové a erukové) umožňuje úpravu hladin VLCFA v plazmě, ale bohužel nemá léčebné ani preventivní účinky. U všech asymptomatických chlapců ve věku 4–12 let by se mělo každých šest měsíců provádět vyšetření MRI mozku k detekci časných projevů demyelinizace mozku. To umožní zachytit časné změny a může být provedena TKD za podmínky, že je dostupný HLA-kompatibilní dárce.

U myšího modelu s ALD se rozvine fenotyp připomínající AMN s pozdním začátkem a zvýšená exprese genu příbuzného ALD brání těmto neurologickým odchylkám. V současné době probíhá studie ke zjištění, zda léky, které zvyšují expresi tohoto genu, mají neuroprotektivní účinek u lidí s AMN.

U pacientů s patologickou peroxisomální assemblací a s poruchami, které se projevují od narození, je možnost léčby velmi omezená. Přístup k těmto pacientům zahrnuje dietní opatření, jako je omezení příjmu kyseliny fytanové, léčba deficitů vitaminů rozpustných v tucích, zvláště vitaminu E a K, snížení hladin patologických žlučových kyselin s použitím kyseliny cholové a deoxycholové a úprava deficitu dokosahexaenové kyseliny a deficitu alkylglycerolu suplementací p.o. Vzhledem k nedostatečnému účinku zůstává tato léčba primárně podpůrná.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster