Detail hesla - Porphyria cutanea tarda

Porphyria cutanea tarda



Slovníková definice
Nejčastější jaterní porfyrií. Příčinou choroby je snížení aktivity enzymu uroporfyrinogendekarboxylázy (URO–D). Typické jsou především kožní léze na kůži vystavené světlu, v jaterní tkání nacházíme fokální nekrózu nebo portální infiltrát, hemosiderózu a fluoreskující jehlicové inkluze uroporfyrinu. Postiženi jsou převážně muži středního věku. Výskyt je méně než 1/5000 obyvatel.

Příbuzná hesla: Porfyrie

Plná definice
Klinické projevy

Je to nejběžnější a dobře léčitelná forma porfyrie, projevuje se zejména chronickými puchýřnatými kožními lézemi, zvláště na dorzální straně rukou, předloktí, na tvářích a (u žen) na dorzech nohou. Neurologické symptomy nejsou pozorovány.

Kůže osvětlená sluncem je křehká a malá traumata mohou předcházet vzniku bul nebo mohou způsobit odloučení kůže. Malé bílé skvrny (milia) mohou předcházet nebo následovat tvorbu vezikul. Byla také pozorována hypertrichóza a hyperpigmentace. Ztluštění, jizvy a kalcifikace dávají postižené kůži zvláštní vzhled, je popisována jako pseudosklerodermie. Kožní léze jsou klinicky neodlišitelné od ostatních kožních porfyrií s výjimkou erytropoetické protoporfyrie (viz další diskuse).

U pseudoporfyrie kožní léze připomínají porphyria cutanea tarda, ale vylučování porfyrinů není výrazně zvýšeno. Předpokládá se, že jsou zodpovědné jiné fotosenzibilizující faktory.

U jednotlivých pacientů jsou běžně identifikovány různé faktory, které zvyšují vnímavost kůže k porphyria cutanea tarda. Jedním z faktorů je normální nebo zvýšená koncentrace železa v játrech. Mezi další faktory patří mírný nebo vysoký příjem alkoholu, infekce hepatitidou typu C, podávání estrogenů a kouření. Infekce HIV je méně běžná asociace. Jsou zeměpisné rozdíly ve spojení s hepatitidou C. V některých lokalizacích je více než 80 % pacientů infikováno tímto virem.

K velkému vzplanutí této porfyrie došlo v 50. letech minulého století ve východním Turecku z obilí, které bylo určeno k setí a bylo předem ošetřeno hexachlorobenzenem jako fungicidem. Porphyria cutanea tarda byla popsána po expozici dalšími chemikáliemi, včetně di- a trichlorofenolu a 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxinu (TCDD, dioxin). Tyto halogenované polycyklické aromatické uhlovodíky indukují experimentální porfyrii u laboratorních zvířat, která biochemicky připomíná lidskou porphyria cutanea tarda. Taková expozice toxiny není zřejmá u většiny lidských případů sporadické porphyria cutanea tarda.

Metabolické odchylky

Tato porfyrie je způsobena výrazným deficitem jaterní uroporfyrinogendekarboxylázy v biosyntéze hemu.

Byla popsána sporadická (typ 1) a familiární (typ 2) forma poruchy . Významně se neliší v klinických rysech ani léčbě.

Ve všech případech vzniká specifický inhibitor uroporfyrinogendekarboxylázy , který dosud nebyl charakterizován, který se tvoří z intermediátu biosyntézy hemu oxidačním mechanismem závislým na železe. Určité enzymy cytochromu P450 a nízké hladiny kyseliny askorbové a karotenoidů mohou přispět k tomuto oxidačnímu procesu v hepatocytech. Prevalence mutací v genu HFE je zvýšena. Jedinci s typem 2 choroby mají od narození poloviční aktivitu enzymu oproti normě a jsou tak více náchylní k rozvoji hlubšího deficitu v játrech.

Profil vylučovaných porfyrinů u této choroby je komplexní a charakteristický. Uroporfyrinogen (oktakarboxylporfyrinogen) podléhá následné 4krokové dekarboxylaci na koproporfyrinogen (tetrakarboxylporfyrinogen). Hromadí se uroporfyrinogen a hepta-, hexa- a pentakarboxyl porfyrinogeny. Aby byl profil porfyrinogenů ještě více zkomplikován, může být pentakarboxylporfyrinogen metabolizován za účasti koproporfyrinogenoxidázy na tetrakarboxylporfyrinogen, zvaný izokoproporfyrinogen. Tyto porfyrinogeny se nejdříve hromadí v játrech, jsou většinou oxidovány na odpovídající porfyriny, pak se objevují v plazmě a jsou vylučovány močí, žlučí a stolicí.

Úspěšná léčba může vyžadovat určitý čas, než se z jater odstraní nahromaděné porfyriny.

Genetika

Porphyria cutanea tarda je důsledkem specifického jaterního, zřejmě získaného deficitu uroporfyrinogendekarboxylázy .

U sporadické (typ 1) formy porphyria cutanea tarda nebyly v genu zjištěny žádné mutace. Množství proteinu jaterní uroporfyrinogendekarboxylázy je, měřeno imunochemicky, normální, jak se očekává při inhibici enzymu.

Dědičný parciální deficit enzymu přispívá k typu 2 , který tvoří asi 20 % pacientů s porphyria cutanea tarda. V těchto případech je aktivita uroporfyrinogenkarboxylázy v erytrocytech přibližně 50 % normy a tento rys je dědičný autozomálně dominantně a postihuje všechny tkáně. Typ 2 se klinicky manifestuje, když je jaterní uroporfyrinogendekarboxyláza výrazně inhibována jako u typu 1. U poruchy typu 2 byla identifikována řada mutací.

Případy klasifikované jako typ 3 , které jsou vzácné, mají normální aktivitu uroporfyrinogendekarboxylázy v erytrocytech, ale jeden nebo více příbuzných mají chorobu. Genetický defekt u typu 3 dosud nebyl identifikován a je možné, že tyto případy nejsou odlišné od typu 1.

Diagnostické testy

Puchýřnaté kožní léze bývají u všech kožních porfyrií s výjimkou erytropoetické protoporfyrie. Histologické vyšetření kůže je nespecifické a neumožňuje stanovit diagnózu porphyria cutanea tarda nebo vyloučit pseudoporfyrii. Je důležité odlišit tyto jednotky laboratorním vyšetřením před zahájením léčby.

Koncentrace porfyrinů v plazmě jsou zvýšeny u všech pacientů s puchýřnatými kožními lézemi způsobenými porfyrií. Fluorescenční spektrum porfyrinů v plazmě může rychle odlišit porphyria variegata a erytropoetickou porfyrii od porphyria cutanea tarda. Diagnózu lze potvrdit nejlépe zvýšeným vylučováním celkových porfyrinů močí s dominujícím zastoupením uroporfyrinu a heptakarboxylporfyrinu.

Koncentrace celkových porfyrinů ve stolici je obvykle méně zvýšená než u hereditární koproporfyrie a porphyria variegata. U porphyria cutanea tarda je výrazně zvýšený podíl izokoproporfyrinu ve stolici, což může být vyjádřeno jako poměr koncentrací izokoproporfyrinu/koproporfyrinu ve stolici .

Léčba a prognóza

Opakovaná flebotomie je standardní léčbou ve většině center, i když nízké dávky hydrochlorochinu (nebo chlorochinu) jsou také účinné. Pacientům je také doporučeno vyloučit alkohol, estrogeny, suplementaci železa a další komplikující faktory.

Flebotomie odstraňuje železo a stimuluje erytropoezu a využití zásob železa pro tvorbu hemoglobinu postupně snižuje hladiny feritinu v séru do cílového rozmezí 15−20 ng/ml. Toho může být obvykle dosaženo odstraněním 2,25−2,7 l krve v intervalech 1−2 týdnů. Další deplece železa již není přínosná a může způsobit anémii a související symptomy. Více flebotomií může být potřeba u pacientů, kteří mají výrazné zásoby železa, což je pravděpodobně způsobeno familiární hemochromatózou. Hladiny porfyrinu v plazmě nebo séru někdy klesají pomaleji než hladiny feritinu a nemusejí být normální, ani když je dosaženo cílových hodnot hladin feritinu.

Při léčbě aktivita jaterní uroporfyrinogendekarboxylázy postupně stoupá do normy. Po remisi se hladiny feritinu mohou vrátit k hodnotám před léčbou, u většiny případů obvykle bez návratu příznaků. Postmenopauzální ženy, které byly léčeny pro porphyria cutanea tarda, mohou obvykle dostávat substituční léčbu estrogeny bez návratu klinických příznaků. Relapsy jsou asi častější u pacientů, kteří opět pijí alkohol, ale odpovídají na další flebotomie.

Nízké dávky hydrochlorochinu (100 mg 2x týdně) nebo chlorochinu (125 mg 2x týdně) po dobu několika měsíců postupně odstraní zásoby porfyrinu z jater. Je to vhodná alternativa, je-li flebotomie kontraindikovaná nebo obtížná, a v některých centrech jim dávají přednost. Standardní dávky těchto 4-aminochinolinů vedou k exacerbaci fotosenzitivity a způsobují hepatocelulární poškození a neměly by být používány. Oba léky mohou způsobit poškození sítnice, i když riziko je velmi malé a může být nižší při léčbě hydrochlorochinem než chlorochinem. Mechanismus, kterým u této poruchy tyto léky odstraňují porfyriny z jater, není znám. Tato léčba není účinná u ostatních porfyrií.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster