Detail hesla - Dyslipidémie - doporučení pro klinické hodnocení a léčbu

Dyslipidémie - doporučení pro klinické hodnocení a léčbu



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Klinické hodnocení

Pacient, který je vyšetřován pro dyslipidémii, by měl být posouzen z hlediska rodinné anamnézy a aktuálního příjmu tuků a cholesterolu ve stravě.

Rodinná anamnéza je hodnocena z hlediska předčasného (před 60 lety věku) kardiovaskulárního onemocnění (srdeční záchvaty, bypass koronárních tepen, koronární angioplastika, angina pectoris), cerebrovaskulárního onemocnění (mozková mrtvice, tranzitorní ischemické ataky), periferního vaskulárního onemocnění, dyslipidémie, diabetu mellitu, obezity a hypertenze u prarodičů, rodičů, sourozenců, dětí, tet a strýců. Je vhodnější, aby zhodnocení diety provedl nutriční terapeut.

Osobní anamnéza je zaměřena na dvě hlavní komplikace dyslipidémie, kardiovaskulární onemocnění s aterosklerózou a pankreatitidu. Pacient je dotazován na bolesti na hrudníku, arytmie, palpitace, infarkty myokardu, mozkové mrtvice (včetně tranzitorních ischemických atak), bypass koronárních tepen a balonovou angioplastiku. Jsou zhodnoceny výsledky starších záznamů EKG v klidu a po zátěži. Je zjišťována anamnéza opakovaných bolestí břicha, intolerance mastných jídel a pankreatitidy. Je zjišťováno minulé a současné podávání léků ke snížení hladin lipidů, reakce na ně a vedlejší účinky. Celkové zhodnocení zahrnuje choroby jater, štítné žlázy, a ledvin, přítomnost diabetu mellitu a operace včetně transplantací. U žen je získána gynekologická anamnéza včetně informací o menstruaci, současného používání p.o. antikoncepce a postmenopauzální substituční léčby estrogeny.

Systematicky jsou zjišťovány rizikové faktory pro CAD: kouření cigaret, hypertenze, nízké hladiny HDL cholesterolu (< 1,04 mmol/l, tj. 40 mg/dl), věk (> 45 let u muže, > 55 let u ženy), diabetes mellitus (riziko odpovídající CAD), obezita, tělesná inaktivita a aterogenní dieta. Je provedeno EKG.

Je změřena výška a váha ke zhodnocení obezity s použitím Queteletova (body mass) indexu (BMI): váha (kg)/(výška v m)2. Index 30 nebo vyšší je definován jako obezita, mezi 25 a 30 jako nadváha. Je změřen obvod pasu (patologický je > 101,6 cm u mužů a > 88,9 cm u žen).

Fyzikální vyšetření zahrnuje posouzení šlach, tuberózních a plošných xantomů. Oči jsou vyšetřeny na přítomnost xantelasmat, arcus cornealis, zákalů rohovky, lipemia retinalis a aterosklerotických změn krevních cév sítnice.

Kardiovaskulární vyšetření zahrnuje vyšetření šelestu v karotidách, v břišních a femorálních tepnách, poslech srdce, vyšetření periferního pulzu a stanovení krevního tlaku. Nakonec je provedena palpace štítné žlázy, hodnocení hepatosplenomegalie a hlubokých šlachových reflexů (které jsou snížené při hypothyreóze).

Biochemické vyšetření zahrnuje (minimálně) vyšetření hladin celkového cholesterolu, celkových TG, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu a soubor vyšetření k posouzení hladiny glykémie nalačno, kyseliny močové, testy jaterních a renálních funkcí a hladiny thyreostimulačního hormonu (TSH). Stanovíme také plazmatické hladiny apo B a apo A-I; apo B poskytne informaci o celkovém počtu aterogenních částic obsahujících apolipoprotein B, poměr apo B/apo A-I > 1 často znamená vysoké riziko CAD a je obvykle projevem zvýšení počtu částic obsahujících apo B a snížení počtu částic obsahujících apo A-I.

Mohou být indikovány další testy, jsou-li klinicky indikovány, jako jsou netradiční rizikové faktory pro kardiovaskulární onemocnění, např. Lp(a) lipoprotein, homocystein, protrombotické faktory, malé denzní LDL, vysoce senzitivní C-reaktivní protein (CRP). HbA1C je stanoven, má-li pacient diabetes mellitus.

Dietní léčba, redukce váhy, cvičení

Základem léčby dyslipidémie je dieta se sníženým obsahem celkového tuku, saturovaného tuku a cholesterolu. Je důležité snížit zátěž postprandiální lipémie a indukovat LDL receptory. Často se při dietě používá Krok I a Krok II, ale většina dyslipidemických pacientů potřebuje v dietě Krok II. Účast nutričního terapeuta je obvykle zásadní k dosažení dietních cílů. Momentálně není doporučováno přidávat k dietě 400 IU nebo více vitaminu E a 500 mg nebo více vitaminu C. Neexistuje důkaz, že tato suplementace snižuje riziko CAD a vitaminy mohou zasahovat do léčby dyslipidémie.

Je-li pacient obézní (BMI > 30) nebo má nadváhu (BMI 25 - 30), bude redukce váhy podstatnou součástí dietní léčby. To platí zvláště tehdy, je-li přítomna hypertriacylglycerolémie nebo diabetes mellitus.

Pravidelné aerobní cvičení je pro většinu pacientů nezbytné ke zlepšení kontroly váhy a dyslipidémie. Zásadní je délka, intenzita a frekvence cvičení. Pro dospělého je nutné minimálně 1000 kalorií týdně aerobního cvičení. To obvykle znamená 3 - 4 cvičení týdně po 30 minutách nebo déle, během nichž je pacient v trvalém pohybu a lehce se zadýchá.

Cíle dietní a fyzikální léčby

Jsou používány čtyři lipidové parametry k definici patologických hladin a k určení terapeutických cílů: LDL cholesterol, HDL cholesterol (nízký < 1,04 mmol/l, tj. 40 mg/dl) a non-HDL cholesterol (celkový cholesterol minus HDL cholesterol. Jsou-li dosaženy cíle pro LDL cholesterol pouze při dietní léčbě, nedoporučuje se medikamentózní léčba.

Doporučený cíl pro TG je hladina < 2,1 mmol/l, tj. 150 mg/dl u dospělých, ideální cíl je 1,14 mmol/l tj. 1 00 mg/dl. Hodnoty TG > 2,28 mmol/l, tj. 200 mg/dl jsou u 80 % pacientů spojeny s přítomností malých denzních LDL částic. Nízká koncentrace HDL cholesterolu je hodnota < 1,04 mmol/l, tj. 40 mg/dl. Minimální cíl léčby pro HDL cholesterol jsou koncentrace > 1,04 mmol/l, tj. 40 mg/dl.

Nejnovější guidelines z The National Cholesterol Education Program (NCEP) poskytují doporučení pro zhodnocení rizika a zahájení léčby u pacientů s hypercholesterolémií. Přísnější omezení celkového povoleného množství saturovaného tuku a cholesterolu se používá u pacientů s rizikem CAD a u těch, kteří neodpovídají na Krok I v dietě. U pacientů s rizikem CAD by měl být současně zaveden Krok II v dietě a zahájeno podávání medikamentózní léčby snižující hladiny lipidů. V ideálním případě by všichni pacienti měli mít konzultaci s nutričním terapeutem. Lékař by měl svým pacientům zdůrazňovat význam dietních opatření.

Byly stanoveny cílové hladiny lipidů, které mají být dosaženy při farmakologické léčbě ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod, ale dosud nebyly stanoveny optimální hladiny cholesterolu. Řada nedávných studií prokázala, že intenzivní snížení hladin LDL cholesterolu atorvastatinem v dávce 80 mg/den snížilo výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů s akutním koronárním syndromem a zpomalilo progresi aterosklerózy více, než standardní léčba snižující hladiny lipidů. V těchto studiích měla dosažená hladina LDL cholesterolu < 1,81 mmol/l (70 mg/dl) pozitivnější vliv než hladina < 2,59 mmol/l (100 mg/dl). Následné analýzy z těchto studií prokázaly, že vysoce senzitivní CRP bylo důležitým nezávislým indikátorem příhod.

U pacientů v The Heart Protection Study, kteří měli CAD, diabetes mellitus a/nebo hypertenzi, bylo výrazně méně příhod CAD a úmrtí, pokud byli léčeni 40 mg simvastatinu, i přes dosaženou cílovou hladinu LDL cholesterolu < 2,59 mmol/l (100 mg/dl).

Jako důsledek těchto posledních klinických studií NCEP vydala nové guidelines pro snížení hladin lipidů a sekundární prevenci CAD.

Stejně jako dříve závisí hranice hladin LDL cholesterolu k zahájení medikamentózní léčby a cíl léčby na přítomnosti nebo nepřítomnosti CAD, rizikových ekvivalentů CAD a přidružených rizikových faktorů.

Podle poslední klasifikace u pacientů s CAD nebo rizikovými ekvivalenty CAD je minimální cíl pro hladiny LDL cholesterolu < 2,59 mmol/l (100 mg/dl) s volitelným cílem < 1,81 mmol/l (70 mg/dl). U pacientů se středně zvýšeným rizikem (nejméně dva rizikové faktory pro CAD) je minimální cíl pro hladiny LDL cholesterolu < 3,37 mmol/l (130 mg/dl) s volitelným cílem < 2,59 mmol/l (100 mg/dl).

Guidelines poskytují doporučení pro kompletní screening TC, LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a TG, a navrhují používání rostlinných sterolů nebo stanolů a solubilní vlákniny a léčebná doporučení s použitím guidelines podle hladin non-HDL cholesterolu (celkový cholesterol minus HDL cholesterol) pro pacienty s hladinami TG ³ 2,28 mmol/l, tj. 200 mg/dl. U pacientů s hladinou TG > 2,28 mmol/l, tj. 200 mg/dl, jsou volitelné cíle pro skupiny s vysokým a středně vysokým rizikem hladiny non-HDL cholesterolu < 2,59 mmol/l (100 mg/dl) a < 3,37 mmol/l (130 mg/dl).

Léky snižující koncentraci LDL

Mezi léky, které snižují hladiny LDL cholesterolu, patří inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), sekvestranty žlučových kyselin, inhibitory resorpce cholesterolu a niacin (kyselina nikotinová). Také fibráty mohou mírně snížit hladiny LDL cholesterolu, ale u pacientů s hypertriacylglycerolémií s FCHL mohou hladiny LDL zůstat stejné, nebo se mohou zvýšit.

Statiny

Mezi statiny dostupné v Evropě a USA patří atorvastatin (Lipitor), fluvastatin (Lescol), lovastatin (Mevacor), pravastatin (Pravachol), simvastatin (Zocor) a rosuvastatin (Crestor). Ekvivalentní dávky jsou :5 mg rosuvastatinu = 10 mg atorvastatinu = 20 mg simvastatinu = 40 mg lovastatinu = 40 mg pravastatinu = 80 mg fluvastatinu. Lovastatin, simvastatin a pravastatin jsou odvozeny od biologické látky, kdežto atorvastatin, fluvastatin a rosuvastatin jsou zcela syntetické výrobky.

Statiny prodělávají významnou metabolickou přeměnu během první cesty jaterním portálním systémem a do systémové cirkulace se dostane obvykle méně než 20 % těchto léků. V játrech statiny inhibují limitující enzym biosyntézy cholesterolu HMG-CoA reduktázu, což vede k poklesu jaterních zásob cholesterolu, zvyšuje se uvolňování SREBP, je stimulována tvorba LDL receptorů a významně se snižují hladiny LDL. Statiny také zlepšují funkci endoteliálních buněk a stabilizují nestabilní plaky.

Statiny jsou obecně dobře tolerovány a mají vynikající bezpečnostní profil s minimálními vedlejšími účinky.

Jaterní funkce (AST, ALT) by měly být monitorovány na počátku, 6 - 8 týdnů po zahájení léčby a každé čtyři měsíce v prvním roce léčby. Poté, u pacientů na stabilní dávce statinů, mohou být jaterních funkce monitorovány každých šest měsíců. Dojde-li ke zvýšení hodnot funkčních jaterních testů 3x nad horní hranici normy, mělo by být zváženo snížení dávky léku nebo jeho vysazení. V klinických studiích je podíl pacientů s přerušením léčby pro zvýšení aktivity transamináz nižší než 2 %.

U jednoho z 500 - 1000 pacientů může při léčbě statiny vzniknout myositida , která může vést k život ohrožující rhabdomyolýze . Rhabdomyolýza je vzácná komplikace, objevuje se s incidencí 1,2/10 000 pacientů a rok léčby.

Aktivita kreatinkinázy (CK) by měla být měřena na začátku a opakovaně, má-li pacient bolesti svalů a svalové křeče. Léčba statinem by měla být ukončena, je-li aktivita CK 5x vyšší než horní hranice normy u pacientů s projevy myositidy nebo 10x vyšší než horní hranice normy u asymptomatických pacientů. Aktivita CK se při sledování pacientů rutinně neměří, neboť nedokáže předpovědět, u koho se rozvine rhabdomyolýza.

Tři statiny, lovastatin, simvastatin a atorvastatin, jsou metabolizovány za účasti CYP3A4 , izoenzymu mikrosomálního enzymatického systému cytochrom P 450, a tak má lékové interakce s ostatními látkami metabolizovanými za účasti CYP3A4. Mezi inhibitory CYP3A4 patří erytromycin, fluvoxamin, grapefruitový džus, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon a sertralin. Léky, které jsou substrátem pro CYP3A4, také mohou zvyšovat hladiny statinů v krvi, a mezi ně patří antiarytmika (lidokain, propafenon a quinidin), benzodiazepiny, blokátory kalciových kanálů, amiodaron, karbamazepin, klozapin, cyklosporiny a nesedativní antihistaminika. Statiny nejsou bezpečné v těhotenství a při kojení a neměly by být používány u pacientů s akutním nebo chronickým onemocněním jater nebo cholestázou z důvodu potenciální hepatotoxicity.

Sekvestranty žlučových kyselin

Sekvestranty žlučových kyselin - cholestramin (Questran), colestipol (Colestid) a colesevalam (Welchol) - nevstupují do krevního oběhu, ale vážou žlučové kyseliny ve střevě a brání tak jejich resorpci. V játrech je více cholesterolu přeměněno na žlučové kyseliny, čímž se snižuje pool cholesterolu, zvyšuje se proteolytické uvolnění SREBP a to vede ke zvýšení aktivity LDL receptorů a snížení hladin LDL. Účinnost sekvestrantů snižuje kompenzatorní zvýšení syntézy cholesterolu v játrech.

Mezi vedlejší účinky sekvestrantů patří obstipace, pocity horka, plynatost, snížená hladina folátu v séru a interference při resorpci jiných léků. Druhá generace sekvestrantů, colesevalam, již asi neinterferuje s resorpcí jiných látek a obecně je spojena s nižší prevalencí nežádoucích vedlejších účinků, jako je obstipace, neboť se podává v nižších dávkách než první generace sekvestrantů.

Inhibitor resorpce cholesterolu

Inhibitor resorpce cholesterolu, ezetimib , 2-azetidinon, je v současné době jediným představitelem této skupiny léků. Ezetimib snižuje celkovou nálož cholesterolu do jater, snižuje jaterní cholesterol, zvyšuje uvolňování SREBP, zvyšuje aktivitu LDL receptorů a snižuje hladiny LDL cholesterolu. Použití ezetimibu je spojeno s kompenzatorním zvýšením biosyntézy cholesterolu, což omezuje jeho účinnost.

Předpokládá se, že mechanismus účinku ezetimibu je založen na selektivní inhibici nově objeveného přenašeče, který přenáší cholesterol z micel se žlučovými kyselinami do buněk jejuna. Tím přenašečem je Niemann-Pick C1-like 1 protein (NPC1L1) , lokalizovaný v kartáčovém lemu enterocytů. Ezetimib signifikantně snižuje resorpci cholesterolu u zvířat homozygotních pro normální typ NPC1L1, ale nemá žádný účinek u NPC1L1 u knock-out myši.

Ezetimib je resorbován ze střeva a v játrech je konjugován na aktivnější glukuronidovou formu, která podléhá enterohepatálnímu oběhu. Tento proces zvyšuje jeho poločas vylučování asi na 22 hodin. Ezetimib je obvykle dobře tolerován a má málo lékových interakcí. Ezetimib může být kombinován s jakýmkoliv statinem, což vede k dalšímu 25% snížení hladin LDL cholesterolu. Ezetimib je také dostupný v kombinaci se simvastatinem v jednom léku (Vytorin).

Ezetimib by neměl být používán v kombinaci se statinem u pacientů s akutním jaterním onemocněním nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením aktivity sérových transamináz a u pacientů s chronickým nebo závažným jaterním onemocněním. Podávání ezetimibu s cholestyraminem snižuje hladiny ezetimibu a podávání s fibráty zvyšuje hladiny ezetimibu v plazmě. Ezetimib by neměli používat pacienti na cyklosporinu, dokud nebude dostupných více dat.

Niacin (kyselina nikotinová)

Niacin (kyselina nikotinová) je vitamin B3. Při podávání ve vysokých dávkách má niacin vliv na metabolismus lipidů.

Niacin inhibuje uvolnění volných mastných kyselin (FFA) z tukové tkáně , což vede ke snížení přísunu FFA do jater a snižuje syntézu TG. Důsledkem je zvýšení proteolýzy apo B-100, které vede ke snížení sekrece VLDL a současně ke snížené tvorbě IDL a LDL. To je spojeno s poklesem tvorby malých denzních LDL částic. Niacin také inhibuje katabolismus HDL, tím prodlužuje poločas HDL a pravděpodobně zvyšuje zpětný transport cholesterolu. Niacin je také jediným lékem ovlivňujícím metabolismus lipidů, který snižuje hladiny Lp(a) lipoproteinu.

Niacin je běžně předepisován pacientům s dyslipidemickou trias (nízké hladiny HDL, zvýšené hladiny TG a zvýšený počet malých denzních LDL). Niacin je užitečný v léčbě FCHL a u pacientů s izolovaným snížením HDL cholesterolu.

Niacin by neměl být používán u pacientů s aktivní peptickou vředovou chorobou nebo jaterním onemocněním. Niacin může vyvolat diabetes mellitus typu II nebo záchvat dny. U pacientů s hraničními nebo zvýšenými hladinami glukózy nebo kyseliny močové v krvi by měl být niacin používán opatrně. Niacin již není kontraindikován u pacientů s diabetem mellitem typu II, kteří jsou dobře kompenzováni. Mírné zvýšení hladiny glukózy v krvi při podávání niacinu může být kompenzováno léky podávanými při diabetu.

Je řada preparátů niacinu, dostupných bez receptu i na recept. Krystalický niacin s okamžitým účinkem je možné zakoupit ve většině lékáren a prodejen zdravé výživy. Výrobky s pomalým nebo prodlouženým uvolňováním niacinu (Niaspan) jsou dostupné na předpis. Pomalé uvolňování niacinu není spojeno s rychlým přívodem niacinu ze střeva, ale byl popsán sklon ke zvýšení hodnot funkčních jaterních testů. Také Niaspan snižuje přívod niacinu, ale prevalence patologických funkčních jaterních testů při Niaspanu je srovnatelná se základním niacinem. Niaspan také může být kombinován s lovastatinem (Advicor, Kos Pharmaceuticals) a může být používán u pacientů se zvýšenou hladinou LDL cholesterolu a sníženou hladinou HDL cholesterolu a při hypertriacyl­glycerolémii.

Léky snižující koncentraci triacylglycerolů

Mezi tyto léky, které mohou účinně snižovat hladiny TG, patří kyselina nikotinová, fibráty a statiny (zvláště jsou-li používány v nejvyšších dávkách). Většinou je dosaženo 30 - 50% snížení hladin TG.

Teoretickou předností léčby hypertriacylglycerolémie niacinem a fibráty je zlepšení nebo přeměna denzní subfrakce (typ B) na lehčí subfrakce (typ A). Stanovení denzních HDL a LDL subfrakcí může být provedeno denzní gradientovou elektroforézou nebo nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií. Tyto různé metodiky prokázaly přítomnost řady lipoproteinových subfrakcí. Prospektivní epidemiologické studie, klinické studie a in vitro studie naznačují, že denzní LDL jsou více aterogenní a že přeměna na lehčí subfrakce může snížit riziko CAD. Také fibráty mohou účinně snížit hladiny TG a zvýšit hladiny HDL cholesterolu.

Kombinovaná farmakoterapie

Léčba statiny je nejčastěji zahájena u pacientů s rizikem CAD nebo rizikovými ekvivalenty CAD. V závislosti na odpovědi hladin LDL cholesterolu může být nutné přidat další lék k dosažení cílových hladin LDL cholesterolu, zvláště k dosažení volitelného cíle 1,81 mmol/l (70 mg/dl). Druhý lék může být také nutný při nízkých hladinách HDL cholesterolu nebo vysokých hladinách TG nebo obou.

Statiny jsou používány v kombinaci se sekvestranty žlučových kyselin, fibráty, kyselinou niacinovou a inhibitorem resorpce cholesterolu. Sekvestranty byly podávány společně s fibráty, niacinem a ezetimibem. Také niacin a fibráty byly používány společně. Probíhají studie kombinace ezetimibu s niacinem nebo fibráty.

Různé kombinace léků mohou být nutné, protože buď pacient netoleruje vedlejší účinky určité třídy léků nebo protože při určité kombinaci nebylo dosaženo optimální kontroly hladin LDL cholesterolu, HDL cholesterolu, non-HDL cholesterolu nebo TG. V placebem kontrolovaných klinických studiích bylo prokázáno, že kombinovaná léčba je při snižování rizika CAD velmi účinná. Kombinovaná léčba má také doplňující účinek na snížení hladin CRP.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster