Detail hesla - Glykogenóza typu III

Glykogenóza typu III



Slovníková definice
GSD III je autozomálně recesivní porucha z deficitu odvětvujícího enzymu, která způsobuje střádání glykogenu s abnormální kompaktní strukturou, zvaného limitní dextrin .

Plná definice
Rozdíly v tkáňové expresi deficitního enzymu vysvětlují existenci různých podtypů GSD III . Většina pacientů s GSD III má generalizovanou poruchu, u které je aktivita deficitní v játrech, svalech, srdci, leukocytech a kultivovaných fibroblastech, a má syndrom, který zahrnuje jaterní i svalové symptomy a často kardiomyopatii ( GSD IIIa ). Asi 15% pacientů má pouze symptomy postižení jater a je klasifikována jako GSD IIIb . Podskupiny se selektivním deficitem glukosidázové aktivity ( GSD IIIc ) nebo pouze transferázové aktivity ( GSD IIId ) jsou velmi vzácné.

Klinické projevy

Jaterní projevy

Hepatomegalie, menší vzrůst, hypoglykémie a hyperurikémie dominují u dětí a klinický obraz může být neodlišitelný od GSD I. Může být přítomna splenomegalie, ale ledviny nejsou zvětšeny a renální funkce jsou normální. S věkem se tyto symptomy u většiny pacientů s GSD III zlepšují a mohou vymizet kolem puberty.

Svalové projevy

U kojenců a dětí nemusí být myopatie zřejmá, ale někteří mohou mít hypotonii a opožděný motorický vývoj. Myopatie se často objevuje až v dospělosti, dlouho poté, co ustoupily jaterní symptomy. Adultní myopatie může být distální nebo generalizovaná. U pacientů s distální myopatií se rozvíjí atrofie svalů dolních končetin a drobných ručních svalů, což často vede k diagnóze postižení motorického neuronu nebo periferní neuropatie. Průběh je pozvolna progresivní a myopatie je zřídka imobilizující. Generalizovaná myopatie bývá závažnější, často postihuje i dýchací svaly.

Na EMG jsou myopatické rysy spolu s projevy dráždivosti (fibrilace, pozitivní ostré vlny, myotonické výboje) a obraz, který může u pacientů s distální svalovou atrofií podpořit diagnózu postižení motorického neuronu. Rychlost vedení periferním nervem je často snížená.

Ačkoliv odvětvující enzym účinkuje ruku v ruce s myofosforylázou, a proto bychom očekávali, že deficit odvětvujícího enzymu bude mít symptomy podobné symptomům u McArdleho choroby, svalové křeče a myoglobinurie jsou extrémně vzácné.

Svalová biopsie typicky ukáže vakuolární myopatii . Vakuoly obsahují PAS-pozitivní materiál, který odpovídá většímu poolu glykogenu, jehož většina je v cytoplazmě. Část glykogenu je ale v lysosomech. Biochemické vyšetření ukáže, jak očekáváme, výrazně zvýšenou koncentraci limitního dextrinu.

V souladu s představou, že enzymatický deficit je generalizovaný, byla zjištěna periferní neuropatie, a to jak elektrofyziologicky, tak svalovou biopsií. Periferní neuropatie může u některých pacientů přispívat ke svalové slabosti a k neurogenním rysům.

Podobně, i když symptomatická kardiopatie není běžná, kardiomyopatie (podobná idiopatické hypertrofické kardiomyopatii) je detekovatelná prakticky u všech pacientů s myopatií.

Metabolické odchylky

Odvětvující enzym je bifunkční enzym se dvěma katalytickými aktivitami, oligo-1,4 ® 1,4-glukantransferáza a amylo-1,6-glukosidáza. Poté, co fosforyláza zkrátí periferní řetězce glykogenu na obvykle 4 glykosylové jednotky, jsou tyto reziduální řetězce přemístěny ve 2 krocích za účasti odvětvujícího enzymu. Maltotriosylová jednotka je přemístěna z donorového řetězce na akceptorový (transferázová aktivita) a zanechává za sebou jednu glukosylovou jednotku, která je hydrolyzována.

Během kojeneckého věku a dětství mají pacienti hypoglykémii nalačno, spojenou s ketózou a hyperlipidémií. V dětství je také zvýšena aktivita transamináz, ale se vzrůstajícím věkem jejich aktivita klesá na (téměř) normální hodnoty. Na rozdíl od GSD I je koncentrace laktátu v krvi normální. Zvýšená aktivita kreatinkinázy (CK) a aldolázy svědčí pro svalové postižení, ale normální hodnoty nevylučují budoucí rozvoj myopatie.

Genetika

Gen pro odvětvující enzym ( GDE ) je lokalizován na chromozomu 1p21. V současnosti je nejméně 48 různých mutací v GDE genu spojeno s GSD III. GSD IIIb je spojena s mutacemi v exonu 3, zatímco mutace za 3. exonem je spojena s GSD IIIa. Vezmeme-li v úvahu všechny známé mutace u GSD III, není zřejmá žádná korelace mezi typem mutace a závažností choroby. Určení prognózy na základě mutací je proto obtížné.

Diagnostika

Diagnostika je založena na enzymatických studiích v leukocytech, erytrocytech a/nebo fibroblastech v kombinaci s DNA vyšetřením v leukocytech.

Prenatální diagnostika je možná stanovením mutací v GDE genu, jsou-li již známy. Pokud ne, mohou být v informativních rodinách přínosné polymorfní markery. Prenatální diagnostika založená na stanovení aktivity odvětvujícího enzymu v kultivovaných amniocytech nebo choriových klcích je technicky obtížná a neumožňuje vždy rozlišit mezi heterozygotem a postiženým plodem.

Léčba

Hlavním cílem dietní léčby je prevence hypoglykémie a úprava hyperlipidémie. Vedení diety je podobné jako u GSD I, ale vzhledem k menší tendenci k rozvoji hypoglykémie budou pouze někteří mladí pacienti potřebovat kontinuální noční krmení nasogastrickou sondou, a pozdní večerní jídlo a/nebo nevařený škrob budou dostatečné k udržení normoglykémie během noci. U GSD III (na rozdíl od GSD I) není nutné omezení fruktózy a galaktózy a příjem bílkovin může být zvýšen, neboť není přítomna porucha renálních funkcí. Zvýšený příjem bílkovin má pozitivní vliv nejen na homeostázu bílkovin, ale také na atrofické svaly.

Komplikace, prognóza, těhotenství

Se vzrůstajícím věkem u většiny pacientů postupně ustupují jak klinické, tak biochemické odchylky, růstové parametry se normalizují a hepatomegalie obvykle mizí po pubertě. U starších pacientů se však může jaterní fibróza rozvinout v cirhózu. U asi 25 % pacientů se mohou objevit jaterní adenomy a byla popsána transformace v hepatocelulární karcinom, ale toto riziko je patrně malé. U pacientů s cirhózou a/nebo hepatocelulárním karcinomem se provádí transplantace jater.

Obecně je prognóza příznivá pro jaterní formu (GSD IIIb), ale je méně příznivá pro GSD IIIa, neboť těžká progresivní myopatie a kardiomyopatie se mohou rozvinout i po dlouhém latentním období. V současné době není uspokojivá léčba myopatie ani kardiomyopatie.

Bylo popsáno úspěšné těhotenství, je nezbytná pravidelná dieta s ohledem na vzrůstající potřebu energie (sacharidy) a živiny.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster