Detail hesla - Hereditární intolerance fruktózy

Hereditární intolerance fruktózy



Slovníková definice
Porucha metabolismu fruktózy, která po požití fruktózy může vyvolat okamžité gastrointestinální obtíže a hypoglykémii. Symptomy u pacientů se mohou lišit a závisejí na podané dávce. Fruktóza může při trvalém příjmu způsobit selhání jater a ledvin a i.v. podání fruktózy je život ohrožující.

Plná definice
Klinické projevy

Kojenci, děti a dospělí s hereditární intolerancí fruktózy (hereditary fructose intolerance, HFI) jsou zdravé a asymptomatické, dokud nedostanou jídlo obsahující fruktózu, sacharózu a/nebo sorbitol. Proto se neobjevují žádné metabolické změny během kojení. Čím mladší je dítě a čím vyšší je dávka fruktózy, tím závažnější je reakce.

U akutní formy HFI je postižený novorozenec, který není kojen, ale dostává formuli z kravského mléka slazenou a obohacenou fruktózou nebo sacharózou - formuli, která by dnes již měla být překonaná - ohrožen závažným selháním jater a ledvin a smrtí.

Po ukončení kojení a krmení kojeneckou formulí bez fruktózy a sacharózy se první symptomy objevují s podáním ovoce a zeleniny. Jsou to symptomy jako gastrointestinální obtíže, nauzea, zvracení, neklid, pocení, třes, letargie a nakonec apatie, kóma, záškuby a křeče. V tomto stadiu bývají přítomny laboratorní projevy akutního selhání jater a dysfunkce proximálních renálních tubulů.

Zůstane-li porucha nepoznaná a fruktóza není odstraněna ze stravy, choroba se stává chronickou , s vlnovitým průběhem, s neprospíváním, jaterním postižením, projevujícím se hepatomegalií, žloutenkou, sklonem ke krvácení, otoky a ascitem, a projevy proximální renální tubulární dysfunkce. Laboratorní nálezy zahrnují projevy jaterního selhání, proximální renální tubulární dysfunkce a postižení intermediárního metabolismu. Je důležité, že hypoglykémie po požití fruktózy je krátká a může být snadno přehlédnuta nebo maskována současným podáváním glukózy.

HFI může být suspektní u asymptomatického dítěte, pokud rodiče vyloučí určitá jídla ze stravy v obavě, že nejsou tolerována. U starších dětí se může vytvořit averze vůči jídlům obsahujícím fruktózu, tyto stravovací zvyky je chrání, ale někdy jsou hodnoceny jako neurotické chování. Ve školním věku je HFI občas diagnostikována, když je zjištěna hepatomegalie nebo opoždění růstu. Některé dospělé případy byly diagnostikovány po rozvoji život ohrožující reakce po infuzi obsahující fruktózu, sorbitol nebo invertní cukr (směs glukózy a fruktózy získaný hydrolýzou sacharózy), kde jsou tyto i.v. roztoky ještě používány. Protože přibližně polovina všech dospělých s HFI nemá zubní kazy, může být diagnóza stanovena také stomatologem. I když byly od objevení této dědičné metabolické poruchy v roce 1957 diagnostikovány stovky pacientů s HFI, tato pozorování ukazují, že postižení jedinci mohou zůstat nediagnostikováni a mít normální délku života.

Metabolické odchylky

HFI je způsobena deficitem 2. enzymu v metabolismu fruktózy, aldolázy B (fruktóza-1,6-bifosfát aldoláza), která štěpí fruktóza-1-fosfát (F-1-P) na dihydroxyacetonfosfát a glyceraldehyd a přeměňuje triózafosfáty na glukózu a laktát. Kromě toho, jako důsledek vysoké aktivity fruktokinázy, vede příjem fruktózy ke hromadění F-1-P.

Toto hromadění má 2 hlavní účinky:

(1) inhibuje tvorbu glukózy blokováním glukoneogeneze a glykogenolýzy, a tak vyvolává hypoglykémii;

(2) vyvolává nadměrné využití a tedy depleci ATP, energetického zdroje buněk, a anorganického fosfátu, který se využívá k regeneraci ATP. Deplece anorganického fosfátu vede ke zvýšené tvorbě kyseliny močové a k sérii poruch, včetně inhibice proteosyntézy a ultrastrukturálním lézím, které jsou zodpovědné za jaterní a renální dysfunkci. Nedávno bylo zjištěno, že důsledkem hromadění F-1-P je deficitní glykosylace bílkovin, například sérového transferinu, inhibicí fosfomanózaizomerázy.

Reziduální aktivita, měřená s fruktóza-1,6-bifosfátem jako substrátem (viz dále), je hlavně aktivita izoenzymu aldolázy A. Proto není u HFI pacientů v době hladovění postižena glykolýza ani glukoneogeneze.

Je nutno poznamenat, že i.v. podání fruktózy normálním jedincům také vede k metabolickým odchylkám popsaným výše (včetně poklesu koncentrace ATP a anorganického fosfátu a vzestupu koncentrace kyseliny močové) určitého rozsahu, i když jsou krátkodobější než u pacientů s HFI, jak bylo prokázáno vyšetřením 31P-MRS. U normálních jedinců vede i.v. podání fruktózy k vzestupu glykémie, protože se rychle přeměňuje na glukózu. Přesto dostatečně rychlá přeměna na laktát může vyvolat metabolickou acidózu. Z těchto důvodů by mělo být zabráněno používání fruktózy, sorbitolu a invertního cukru pro parenterální výživu.

Genetika

Byly identifikovány tři různé geny kódující aldolázy. Zatímco izoenzymy A a C jsou exprimovány zejména ve svalech a mozku, aldoláza B je hlavní aldolázou v játrech, kůře ledvin a tenkém střevě.

Lidský gen pro aldolázu B (ALDOB) byl mapován na chromozomu 9q22.3. V současnosti podle the Human Gene Mutation Database, Cardiff (HGMD, http://uwcmml1s.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/search/119669.html) a vlastních dat bylo v genu ALDOB popsáno asi 30 kauzálních mutací. Mezi nimi jsou tři aminokyselinové substituce, A150P, A175D a N335K, které jsou relativně běžné mezi pacienty středoevropského původu a byly detekovány u 65 %, 11 % a 8 % mutovaných alel. Některé mutace mohou být zjištěny hlavně v určitých etnických skupinách, jako jsou N335K a c.360-363delCAAA, mutace časté v populacích z bývalé Jugoslávie a na Sicílii. Jelikož tři nejběžnější mutace jsou zodpovědné až za 84 % případů HFI v evropské populaci a 68 % případů v Severní Americe 13], byl doporučen neinvazivní diagnostický přístup s použitím molekulárně genetických metod a byly publikovány specifické metody pro rychlou paralelní detekci těchto častých ALDOB mutací.

Podle molekulárně genetických studií v rámci novorozeneckého screningu v Anglii a Německu byla prevalence HFI vypočtena jako 1 na 18 000 až 1 na 29 600.

Diagnostika

Kdykoliv vznikne podezření na HFI, měla by být fruktóza okamžitě eliminována ze stravy. Pozitivní klinický i biochemický vliv eliminace, který je viditelný během několika dní, poskytne první diagnostické vodítko. Laboratorní nálezy následně prokáží pokles zvýšené aktivity transamináz a koncentrace bilirubinu v séru, zlepšení hladin faktorů srážení krve a zlepšení proximální tubulární dysfunkce (proteinurie, melliturie, generalizované hyperaminoacidurie, metabolické acidózy).

Základem diagnostiky HFI je pečlivé zhodnocení dietní anamnézy , se zvláštním důrazem na dobu, kdy byly po ukončení kojení do stravy zavedeny ovoce a zelenina. Je-li dietní anamnéza suspektní, nebo jsou jiné aspekty svědčící pro HFI (např. pozitivní rodinná anamnéza), měla by být choroba potvrzena na molekulární úrovni (viz výše) vyšetřením DNA z periferních leukocytů. Je to neinvazivní přístup a ve srovnání s enzymatickým vyšetřením v jaterní tkáni má tu výhodu, že zabrání komplikacím při sekundárně snížené aktivitě aldolázy v postižených játrech.

Není-li přes velmi sugestivní klinickou a dietní anamnézu mutace nalezena, mělo by být po několikatýdenní eliminaci fruktózy ze stravy provedeno enzymatické vyšetření nebo funkční test. V jaterní biopsii je u pacientů s HFI kapacita aldolázy štěpit F-1-P snížená, obvykle na několik procent normy (průměr 5 %, rozmezí 0 - 15 %) 16], i když byly publikovány i reziduální aktivity vysoké i 30 % normy. Bývá také zřetelné (ale méně významné) snížení aktivity aldolázy vůči fruktóza-1,6-bifosfátu (průměr 17 %, rozmezí 5 - 30 %). Důsledkem je, že poměr Vmax fruktóza-1,6-bifosfátu vůči Vmax F-1-P, který je v kontrolních játrech přibližně 1, je u pacientů s HFI zvýšen na 2- ¥.

Aktivita aldolázy je normální v krevních buňkách, svalech a kožních fibroblastech, které obsahují odlišný izoenzym, aldolázu A. Enzymatické stanovení aldolázy B ve sliznici tenkého střeva není doporučováno. Pro post mortem diagnostiku by mělo být provedeno molekulární vyšetření a měření enzymatické aktivity v játrech a kůře ledvin. Je důležité, aby hladina reziduální aktivity nikdy nekorelovala se stupněm tolerance fruktózy.

In vivo je tolerance fruktózy nejlépe hodnocena tolerančním testem s fruktózou (200 mg/kg váhy), která je podána i.v. jako 20% roztok během 2 minut. Vzorky krve jsou odebrány v čase 0, (2), 5, 10, 15, 30, 45, 60 a 90 minut pro stanovení koncentrace glukózy a fosfátu. U normálních jedinců stoupne hladina glukózy v krvi o 0 - 40 % s žádnými nebo minimálními změnami v koncentraci fosfátu. U pacientů s HFI klesá koncentrace glukózy a fosfátu během 10 - 20 minut. Platí, že pokles koncentrace fosfátu předchází a probíhá rychleji než pokles koncentrace glukózy. Test by měl být prováděn v metabolickém centru, s pečlivým monitorováním hladin glukózy a měl by být zaveden katétr pro (výjimečný) případ symptomatické hypoglykémie a její léčby podáním glukózy i.v. Perorální toleranční test s fruktózou není doporučován, neboť vyvolává více obtíží a je méně spolehlivý .

Diferenciální diagnostika

U HFI je nutný dostatek diagnostických zkušeností, neboť spektrum symptomů je široké a symptomy jsou nespecifické. FHI již byla špatně diagnostikována jako stenóza pyloru, gastroezofageální reflux, galaktosémie, tyrosinémie, intrauterinní infekce, glykogenóza a jiná střádavá onemocnění, deficit ornithintranskarbamoylázy a později v životě jako Wilsonova choroba, leukémie a růstová retardace. Fruktosurie může být sekundární při postižení jater, např. u tyrosinémie. Malabsorpce fruktózy je často zaměněna za HFI. Její metabolický podklad není dobře znám, ale je pravděpodobně způsobena poruchou přenašeče fruktózy v tenkém střevě, a požití fruktózy nebo podstatně menšího množství sacharózy vede k bolestem břicha a průjmům. Jelikož se tato porucha diagnostikuje dechovým testem po perorálním podání fruktózy, měla by být HFI určitě vyloučena dříve, než je proveden tento toleranční test. U deficitu sacharázy-izomaltázy vede podání sacharózy k nadýmání, křečím v břiše a osmotickému průjmu, volná fruktóza je však dobře tolerována.

Léčba a prognóza

U akutní intoxikace může být nutná intenzivní péče a podpůrná léčba, jako je podání čerstvě mražené plazmy.

Hlavním terapeutickým krokem je však u HFI okamžitá eliminace všech zdrojů fruktózy ze stravy. To zahrnuje vyloučení všech typů jídel, v nichž se fruktóza, sacharóza a/nebo sorbitol přirozeně vyskytují nebo jsou přidány během přípravy. Měli bychom vědět, že fruktóza a sorbitol mohou být obsaženy v lécích (např. v sirupech, roztocích imunoglobulinu, proplachovacích roztocích a roztocích na výplach střev) a v kojeneckých formulích (bez adekvátní informace o obsahu sacharidů). Z tohoto pohledu je politováníhodné, že pravidla Evropské unie dovolují, aby kojenecké formule obsahovaly až 20 % sacharózy z celkového obsahu sacharidů.

Sacharóza by měla být nahrazena glukózou, maltózou a/nebo škrobem, aby bezfruktózová dieta neobsahovala příliš mnoho tuku. I přes dostupnost knih a on-line informací o složení potravin by měl být konzultován nutriční terapeut a měly by být diskutovány praktické aspekty diety (např. značná variabilita obsahu fruktózy v různých typech jídla, vliv teploty při uskladnění a vliv metody přípravy a způsobu vaření na dostupnost fruktózy). Měla by být předepsána substituce vitaminů, zvláště kyseliny askorbové a folátu, v podobě multivitaminového přípravku, aby byl nahrazen jejich nedostatek způsobený vyloučením ovoce a zeleniny ze stravy.

Po zavedení bezfruktózové diety většina odchylek rychle mizí, s výjimkou hepatomegalie, která může přetrvávat měsíce a dokonce roky. Příčina je nejasná. V literatuře se objevily různé údaje o prahu v příjmu fruktózy pro rozvoj určitých symptomů, které se pohybují mezi 40 - 250 mg/kg/den (ve srovnání s průměrným příjmem 1 - 2 g/kg/den v západní společnosti). Nedostatečná restrikce byla uvedena jako příčina izolované růstové retardace, což bylo ověřeno zrychlením růstu na přísné dietě 6], ale toto pozorování bylo zpochybněno. Je také potřeba vědět, že doporučení pro maximální dávky nebyla ověřena pro různé genotypy a je známo, že u jednotlivých pacientů se citlivost liší. Rodičům by mělo být doporučeno, aby drželi příjem fruktózy co nejnižší a alespoň v dětství by neměl být určován subjektivní tolerancí. Pro dietní kontrolu je stále ještě nejlepší pravidelné odebírání stravovací anamnézy, neboť neexistují citlivé biochemické parametry, snad s výjimkou transamináz. Pro dietní monitorování byla navrhována kvantifikace bezsacharidových bílkovin, jako je transferin, je však otázka, zda je to dostatečně citlivá metoda. Pacienti (a jejich rodiče) by si měli být vědomi faktu, že infuze obsahující fruktózu, sorbitol nebo invertní cukr je život ohrožující a že by měli uvést intoleranci fruktózy při každém přijetí do nemocnice. Prognóza je výborná s normálním růstem, inteligencí a délkou života.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster