Detail hesla - HEM kostní dysplazie

HEM kostní dysplazie



Slovníková definice
Vzácný syndrom charakterizovaný časným úmrtím in utero. U postižených plodů se mohou objevit typické projevy jako hydrops fetalis, trpaslictví s krátkými končetinami, neobvyklé výrazně zkrácené, jakoby „od molů rozežrané“dlouhé kosti, zvláštní ektopická osifikační centra a výrazná dezorganizace histologie chrupavky a kostí, spolu s polydaktylií a dalšími neskeletálními malformacemi.

Plná definice
Klinické projevy

Geneticky se zdá, že HEM kostní dysplazie je alelická s Pelger-Huetovou anomálií, vzácnou autozomálně dominantní poruchou vývoje leukocytů, charakterizovanou sníženou laločnatostí jader a abnormální strukturou chromatinu v granulocytech heterozygotních jedinců. Obvykle se u těchto heterozygotních jedinců s Pelger-Huetovou anomálií nevyskytují žádné zřejmé klinické symptomy, ale bylo publikováno několik (předpokládaných) homozygotů pro tuto poruchu s kostními odchylkami a opožděným vývojem.

Metabolické odchylky

HEM kostní dysplazie je způsobena deficitem enzymu sterol Δ14-reduktázy, který katalyzuje redukci Δ14 dvojité vazby u časných sterolových intermediátů. Důsledkem jsou zvýšené hladiny cholesta-8,14-dien-3 b -olu (a snížené hladiny cholesta-8,14,24-trien-3 b -olu ), které mohou být detekovány v tkáních a buňkách plodů s HEM kostní dysplazií. Heterozygotní jedinci s Pelger-Huetovou anomálií nemají poruchu sterolových prekurzorů.

Genetika

HEM kostní dysplazie je autozomálně recesivní porucha s mutacemi v genu LBR , kódujícím lamin B receptor a lokalizovaném na chromozomu 1q. Lamin B receptor se skládá z N-terminální lamin B/DNA-vazebné domény ~ 200 aminokyselin a C-terminální sterolreduktázové domény ~ 450 aminokyselin, která má sterol Δ14-reduktázovou aktivitu.

V genu LBR byly detekovány kauzální mutace u šesti plodů s HEM kostní dysplazií, včetně missense a nonsense mutací a malých delecí. Kromě toho byla v genu LBR u jedinců s Pelger-Huetovou anomálií detekována řada heterozygotních mutací sestřihových, s posunem čtecího rámce a nonsense mutací.

Průkaz Pelger-Huetovy anomálie u jednoho z rodičů plodu postiženého HEM kostní dysplazií potvrzuje, že Pelger-Huetova anomálie reprezentuje heterozygotní stav deficitu 3 b -hydroxysterol Δ14-reduktázy.

Diagnostické testy

Plody postižené HEM kostní dysplazií jsou často zachycené sonografickým vyšetřením plodu. Pelger-Huetova anomálie může být diagnostikována mikroskopickým vyšetřením krevního nátěru periferní krve . Laboratorní diagnostika HEM kostní dysplazie zahrnuje analýzu sterolů v tkáních nebo buňkách metodou GC-MS (detekce cholesta-8,14-dien-3 b -olu ).

Molekulární analýza zahrnuje sekvenování kódujících exonů a přilehlých intronových sekvencí genu LBR.

Léčba a prognóza

Většina případů s Greenbergovou kostní dysplazií končí v časném embryonálním období (10.−20. týden těhotenství). Byl popsán jeden dospělý jedinec, u kterého byla diagnostikována Pelger-Huetova anomálie a který byl homozygot pro sestřihovou mutaci v genu LBR. Měl opoždění vývoje, makrocefalii a defekt komorového septa. U tohoto jedince není dostupná žádná informace o vlivu mutace na biosyntézu cholesterolu, je-li nějaký.

Jiné choroby

Hromadění lanosterolu bylo popsáno u některých ­pa­cien­tů diagnostikovaných jako Antley-Bixlerův syndrom s předpokládaným deficitem lanosterol C14-demetylázy. Ale v genu CYP51, kódujícím lanosterol C14-demetylázu, nebyly popsány žádné mutace. Zdálo se, že snížená aktivita tohoto enzymu (stejně jako enzymů steroidogeneze) může být důsledkem mutací v genu POR, kódujícím cytochrom P450 oxidoreduktázu.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster