Detail hesla - Hyperornithinémie z deficitu ornithinaminotransferázy

Hyperornithinémie z deficitu ornithinaminotransferázy



Slovníková definice
Dědičná porucha metabolismu ornitinu. Mezi základní známky patří myopie, zúžení zorných polí a zhoršená adaptace na tmu.

Plná definice
Klinické projevy

Noční slepota a myopie jsou obvykle prvními symptomy v časném dětství. Oční nálezy zahrnují myopii, zúžení zorných polí, zhoršení adaptace na tmu a velmi malou nebo nedetekovatelnou odpověď na elektroretinogramu (ERG). Retinopatie může být detekována před poruchami zraku.

U pacientů se ve druhé polovině druhé dekády rozvine zadní subkapsulární katarakta a pacienti oslepnou mezi 40 a 55 lety věku z důvodu rozsáhlé chorioretinání atrofie. Pyridoxin-responzivní pacienti mají často mírnější průběh a v pozdním věku dostatečnou zrakovou ostrost. Existuje významná heterogenita ve vzhledu fundu i v rámci jedné rodiny a sourozenci ve stejném věku se mohou významně lišit závažností očního onemocnění. Krvácení do sklivce, způsobující náhlou ztrátu zraku, je vzácnou komplikací. Většina pacientů má normální inteligenci.

Nedávná pozorování odhalila řadu pacientů se vzácnou novorozeneckou formou deficitu ornithinaminotransferázy (OAT), u nichž se v prvních dvou měsících života objevily problémy s krmením, neprospívání, symptomatická novorozenecká hyperamonémie a orotová acidurie a kteří odpovídali na léčbu určenou pro hyperamonemickou encefalopatii. Tyto symptomy se podobaly symptomům pozorovaným u poruch cyklu močoviny. Diagnostika byla obtížná, dokud následný vzestup koncentrace ornithinu nevedl k dalším vyšetřením.

Histopatologické studie očí post mortem od pyridoxin-responzivních pacientů ukázaly oblasti atrofie fotoreceptoru s epiteliální hyperplazií přilehlého retinálního pigmentu. Elektronmikroskopické studie odhalily abnormální mitochondrie v rohovkových endoteliích a v nepigmentovaných epiteliích řasnatého tělesa a podobné, ale méně závažné odchylky ve fotoreceptorech. Kromě očních nálezů byly u některých pacientů popsány také systémové odchylky. Zahrnují difuzní zpomalení na EEG, abnormální nález při histologickém vyšetření svalu, u některých pacientů svalovou slabost, abnormální ultrastrukturu jaterních mitochondrií a zvláštní jemné, řídké, rovné vlasy s mikroskopickými odchylkami. Na magnetické rezonanci (MRI) mozku byly u poloviny vyšetřovaných pacientů nalezeny časné degenerativní a atrofické změny mozku, které nesouvisely s věkem, a projevy postižení periferního nervového systému.

Metabolické odchylky

Pacienti s gyrátovou atrofií chorioidey a sítnice (GA) mají významnou hyperornithinémii z deficitu OAT (nebo z deficitu ornithinketoacidtransaminázy, OKT).

Deficit enzymu byl prokázán v játrech, svalech, vlasových kořenech, kultivovaných kožních fibroblastech a lymfoblastech. Patofyziologický mechanismus degenerace sítnice je nejasný.

OAT vyžaduje pyridoxalfosfát (PLP) jako kofaktor. U malého počtu pacientů aktivita OAT značně stoupla při měření v přítomnosti vysokých koncentrací PLP. U většiny těchto pacientů se objevilo mírné snížení koncentrace ornithinu v plazmě po podání farmakologických dávek pyridoxinu (vitamin B6). Na základě těchto in vitro a in vivo odpovědí byly popsány minimálně dvě varianty, pyridoxin-responzivní a pyridoxin-neresponzivní. Ve vzácných případech byla in vivo odpověď v nesouladu s in vitro odpovědí na pyridoxin.

Čtyři publikovaní symptomatičtí novorozenci s deficitem OAT měli v prvních měsících života zvýšené hladiny amoniaku v krvi a nízké hladiny ornithinu, citrulinu a argininu v plazmě, později v životě se rozvinula hyperornithinémie. Tato pozorování znamenají, že průběh OAT reakce v novorozeneckém období je spíše ve směru syntézy ornithinu než degradace ornithinu. Z toho vyplývá, že přeměna ornithinu na citrulin a arginin je snížená. Deficit těchto aminokyselin postihuje proteosyntézu a funkci cyklu močoviny. Jeden kojenec s deficitem OAT, diagnostikovaný prenatálně, měl normální hladiny ornithinu a argininu v pupečníkové krvi, ale koncentrace těchto aminokyselin se snížila ve věku 2 - 4 měsíců při normální stravě. Hladiny amoniaku a glutaminu během tohoto období stouply. Podání argininu upravilo nízké hladiny argininu v plazmě, ale objevila se a přetrvávala hyperornithinémie. Byly popsány nízké hladiny kreatinu v krvi, moči a svalech, pravděpodobně jako důsledek inhibice glycintransaminidázy ornithinem s následným snížením biosyntézy kreatinu. Kromě toho MRS studie mozku zjistily snížený obsah kreatinu.

Genetika

Gyrátová atrofie chorioidey a sítnice (GA) je autozomálně recesivní porucha a byla popsána u pacientů různého etnického původu, ale její incidence je nejvyšší ve finské populaci.

U obligátních heterozygotů pro pyridoxin-neresponzivní i pyridoxin-responzivní varianty byly v kožních fibroblastech zjištěny intermediární hladiny aktivity OAT. Heterozygoti pro pyridoxin-responzivní variantu mohli být odlišeni podle zdvojnásobení aktivity OAT při enzymatickém vyšetření s vysokou koncentrací PLP.

Lidský gen pro OAT byl mapován na chromozomu 10q26. V genu OAT byla nalezena řada různých mutací různého etnického původu. I když je nejvyšší incidence ve Finsku, nebyla zjištěna žádná běžná mutace.

Diagnostické testy

Hlavním biochemickým nálezem je koncentrace ornithinu v plazmě 5 - 20x vyšší oproti normě. Pacienti s pyridoxin-responzivní variantou mají tendenci k menšímu zvýšení hladin ornithinu v plazmě než pacienti s pyridoxin-neresponzivní variantou. Vylučování ornithinu močí, stejně jako lysinu, argininu a cystinu, je často zvýšené, je-li hladina ornithinu v plazmě 400 m mol/l nebo vyšší. Tyto změny jsou sekundární a jsou způsobeny kompetitivní inhibicí běžného renálního transportu, společného pro tyto aminokyseliny, ornithinem.

U většiny případů odliší nepřítomnost hyperamonémie a homocitrulinurie tuto poruchu od HHH syndromu. Výjimkou z tohoto pravidla je novorozenecká forma deficitu OAT . Postižení novorozenci mají symptomatickou novorozeneckou hyperamonémii se zvýšeným vylučováním kyseliny orotové. Analýza aminokyselin v prvních 2 - 3 měsících života prokáže v plazmě nízké hladiny ornithinu, argininu a většinou nedetekovatelné hladiny citrulinu . Homocitrulin byl detekován v moči, ale nebylo jasné, zda nejde o artefakt při krmení formulí. Koncentrace ornithinu v plazmě vzrostla u těchto pacientů po 3 - 4 měsících věku, kdy byl metabolický tok OAT obrácen ze syntézy ornithinu na degradaci ornithinu. Jelikož hyperornithinémie není přítomna u postižených novorozenců, může screening v novorozeneckém věku dát falešně negativní výsledky a selhat při detekci této poruchy.

Pro potvrzení diagnózy může být provedeno přímé enzymatické vyšetření aktivity OAT v kožních fibroblastech nebo lymfoblastech.

Je-li známa mutace, je molekulární analýza vhodná pro prenatální diagnostiku a detekci přenašečů.

Léčba a prognóza

Cílem léčby je upravit odchylky v koncentracích aminokyselin.

Jsou používány megadávky vitaminu B6 a/nebo dietní léčba.

Snížení hyperornithinémie může být dosaženo dietou s omezením příjmu bílkovin a argininu (prekurzoru ornithinu ve stravě). V průměru bílkoviny v jídle obsahují 4 - 6 % argininu (ořechy a obilná zrna mají vyšší obsah argininu). Dieta je často suplementována směsí esenciálních aminokyselin , která poskytuje až polovinu příjmu dusíku, a doplněna výrobky, které neobsahují arginin, vytvořenými pro pacienty s poruchou cyklu močoviny. Je varující, že těžká argininová deplece může vést k hyperamonémii.

V novorozeneckém období je arginin esenciální aminokyselina. Dětem s novorozeneckou symptomatickou hyperamonémií by měl být podáván arginin a další léky pro léčbu hyperamonémie. Příjem argininu by u pa­­cientů neměl být omezován až do věku 3 - 4 měsíců, dokud nezačnou stoupat hladiny ornithinu v plazmě.

Farmakologické dávky pyridoxinu vedly u malého počtu pacientů ke snížení koncentrace ornithinu v plazmě. Dávky 15 - 600 mg/den snížily hladiny ornithinu v plazmě o 25 - 60 %. Dvoutýdenní studie léčby pyridoxinem (300 - 600 mg/den) je doporučována pro všechny nově diagnostikované pacienty k určení jejich responzivity.

U více než 30 pacientů byla zahájena dlouhodobá dieta s nízkým obsahem argininu, u některých v kombinaci s farmakologickými dávkami pyridoxinu. Compliance s dietním omezením a dlouhodobá péče a motivace jsou důležitými faktory, které ovlivňují prognózu. Skupina 15 pacientů na dietě s omezením argininu měla hladiny ornithinu v plazmě v rozmezí 400 - 500 m mol/l, byla u nich prokázána pomalejší ztráta zrakových funkcí po 13,9 letech ve srovnání s deseti pacienty, kteří nebyli na dietě. Dlouhodobé podstatné snížení hladin ornithinu v plazmě, zahájené v časném věku, může být přínosné pro zpomalení progrese chorioretinálních lézí a ztrátu funkce sítnice.

Ve studii dvou skupin sourozenců s gyrátovou atrofií, kteří byli léčeni dietou s omezením argininu po dobu 16 - 17 let, u mladšího sourozence, u kterého byla dieta zahájena v časnějším věku, byla prokázána pomalejší progrese lézí ve srovnání se starším sourozencem.

Jeden pacient nebyl schopen tolerovat semisyntetickou dietu s nízkým obsahem argininu a byl léčen dietou s omezením přirozené bílkoviny (0,8 g/kg/den) po dobu 26 let s mírným snížením hladin ornithinu v plazmě a pozdější progresí chorioretinální degenerace.

Účinek výše zmíněných léčebných postupů na zrak v pozdějším životě ještě musí být zhodnocen. Studie transgenního myšího modelu pro GA prokázala, že omezení argininu v dietě zabránilo vzniku retinopatie ve věku, kdy se u neléčené myši objevila gyrátová atrofie. Toto pozorování podporuje důležitost časné diagnostiky a časné léčby.

Další terapeutické přístupy v malých skupinách pacientů zahrnovaly suplementaci prolinu, kreatinu a lysinu. Suplementace kreatinu upravila svalovou histopatologii a deficit fosfokreatinu, ale nezastavila progresi degenerace sítnice.

Žena s GA absolvovala dvě nekomplikovaná těhotenství a porodila dvě normální děti předtím, než u ní byl diagnostikován deficit OAT (Shih, nepublikováno).


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster