Detail hesla - Poruchy respiračního řetězce - genetika

Poruchy respiračního řetězce - genetika



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Genetika

U mitochondriálních poruch můžeme pozorovat jakýkoliv typ dědičnosti: autozomálně recesivní, dominantní, X-vázaný, maternální nebo sporadický.

Tato variabilita je způsobena vysokým počtem genů, které kódují proteiny respiračního řetězce, z nichž 13 je lokalizováno v mitochondrii. mtDNA kóduje 7 polypeptidů komplexu I, 1 z komplexu III (apoprotein cytochromu b), 3 z komplexu IV a 2 z komplexu V. Molekuly mtDNA jsou malé (16,5 kb), dvouvláknové, kruhové a neobsahují introny. mtDNA má řadu jedinečných genetických rysů: je maternálně dědičná, a její mutace jsou tak přenášeny matkou, a má velmi vysokou mutační rychlost, zahrnující jak nukleotidové substituce, tak inserce/delece.

Během dělení buněk jsou mitochondrie náhodně rozděleny do dceřinných buněk. To znamená, že jsou-li v mateřských buňkách přítomny molekuly normální i mutantní mtDNA ( heteroplazmie ), budou mít některé linie pouze abnormální mtDNA ( homoplazmie ), jiné budou mít normální mtDNA ( wild type ) a ještě další budou mít normální i abnormální mtDNA. U posledního typu buněk bude fenotyp odrážet zastoupení abnormální DNA.

Jaderný genom kóduje řadu proteinů, které se účastní replikace a transkripce mtDNA, proteinové komponenty mitochondriálních ribozomů, řadu strukturálních proteinů, chaperonů a assemblačních proteinů a zbývající katalytické podjednotky komplexů respiračních enzymů (jiných než 13 podjednotek, kódovaných mtDNA).

Mutace mitochondriální DNA

Patologické odchylky mtDNA patří do tří skupin: bodové mutace, přestavby a snížení počtu kopií.

  • Bodové mutace vedou k aminokyselinovým substitucím a modifikacím mRNA a tRNA. Většinou jsou heteroplazmické, maternálně dědičné a jsou spojeny s překvapující variací klinických fenotypů (LHON, MERRF, MELAS, NARP, Leighův syndrom, diabetes a hluchota). Je zajímavé, že v mitochondriálním genomu jsou mutační hotspots, neboť v nepříbuzných rodinách byly publikovány rekurentní de novo mutace na specifických místech (ND1: G3946A; ND3: T10158C, T10191C; ND5: T12706C, G13094A, G13513A, A13514G; ND6: T14487C).
  • Přestavby zahrnují delece/duplikace, které se u jednotlivých pacientů významně liší velikostí a umístěním, ale obvykle zahrnují různé kódující a RNA geny. Jsou obvykle sporadické, heteroplazmické a unikátní a pravděpodobně vznikají de novo během oogeneze nebo v časném vývoji (KSS, Pearsonův syndrom, PEO, diabetes a hluchota). Někdy byly nalezeny maternálně přenášené přestavby mtDNA. V ostatních případech jde o autozomálně dominantní přenos mnohočetných delecí mtDNA, předpokládají se mutace jaderného genu, který je zásadní pro funkci mitochondriálního genomu. Dosud byly popsány tři geny spojené s chorobami s autozomálně dominantními mnohočetnými delecemi mtDNA, zejména POLG, ANT1 a Twinkle, kódující mitochondriální DNA polymerázu g , ADP/ATP přenašeč a mitochondriální helikázu.
  • Snížený počet kopií mtDNA (mtDNA deplece) je nedávno identifikovaná skupina poruch respiračního řetězce. Deplece jsou geneticky heterogenní autozomálně recesivní změny, které postihují jednotlivý orgán nebo řadu tkání. Mezi geny způsobující choroby, identifikované dosud u syndromů s deplecí mtDNA, patří POLG a geny pro dva klíčové enzymy v mitochondriální reutilizaci nukleotidů, deoxyguanosinkinázu (DGUOK) a tymidinkinázu (TK2). Tyto deoxynukleotidové kinázy poskytují mitochondriím deoxyribonukleotidy, potřebné pro syntézu mtDNA. Mutace v genech DGUOK a POLG byly popsány u selhání jater v časném věku a u encefalopatie a mutace v genu TK2 byly popsány u závažných myopatií.
Mutace jaderné DNA

Nedávno bylo identifikováno několik z mnoha nukleárních genů způsobujících mitochondriální choroby, včetně genu pro taffazin (Barthův syndrom), jaderných genů pro komplex I (NDUFV1, NDUFV2, NDUFS1, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, komplex II (Fp podjednotka sukcinátdehydrogenázy), komplex IV (SURF-1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), genu pro tymidinfosforylázu (MNGIE) a genu kódujícího koenzym Q10.

Analýza DNA u poruch respiračního řetězce

Rozsáhlá rodinná anamnéza se zjištěnými menšími odchylkami u příbuzných jsou nejdůležitější při zjišťování typu dědičnosti a při rozhodování o molekulárních vyšetřeních, která mají být provedena. Maternální dědičnost znamená mutace mtDNA, autozomálně dominantní dědičnost znamená mnohočetné delece mtDNA a sporadické případy a autozomálně recesivní dědičnost (kosanguinní rodiče) znamenají delece/duplikace mtDNA a mutace v jaderných genech.

Vyšetření vyžaduje vysoce specializovanou, zkušenou laboratoř, která by měla vzít v úvahu následující body:

  • Distribuce molekul s mutovanou mtDNA mezi tkáněmi se může velmi lišit, což vysvětluje variabilní klinickou expresi a vyžaduje vyšetření tkání, které jsou momentálně postižené.
  • Přestavby mtDNA jsou nestabilní a v kultivovaných buňkách postupně mizí, pokud není do kultivačního média přidán uridin, který zabrání růstu za standardních podmínek.
  • Negativní výsledky nevylučují mutaci mtDNA, ani nepotvrzují, že jde o jadernou mutaci.
  • I když nebyla zjištěna jasná korelace mezi fenotypy a genotypy, určité klinické fenotypy naznačují mutace v určitých genech: Leighův syndrom s mutacemi NARP, SURF1, SDH-Fp a ND1-5; Alpersův syndrom s mutacemi POLG nebo DGUOK; MNGIE s mutacemi v genu pro tymidinfosforylázu; progresivní zevní oftalmoplegie s mutacemi POLG, Twinkle nebo ANT1; kardioencefalomyopatie s mutacemi SCO2; diabetes mellitus a hluchota s mutacemi MELAS; Pearsonův syndrom a Kearns-Sayrův syndrom s delecemi mtDNA.
Genetické poradenství a prenatální diagnostika

Identifikace určitých klinických fenotypů, uvedených výše, umožňuje určitou předpověď z hlediska jejich dědičnosti. Navíc je nutné si uvědomit, že v případech maternální dědičnosti mutace mtDNA chybí riziko pro potomky postižených mužů, ale je vysoké riziko pro potomky postižených žen. V tomto případě je určení zastoupení mutované mtDNA v choriových klcích nebo amniových buňkách racionálním přístupem. Přesto její prediktivní hodnota je nejistá, díky neúplné znalosti tkáňové distribuce abnormální mtDNA, která se mění během vývoje, a jejího kvantitativního vztahu k závažnosti choroby.

V nepřítomnosti detekovatelných mutací mtDNA je měření aktivit respiračních enzymů v kultivovaných amniocytech nebo choriových buňkách jedinou možností pro prenatální diagnostiku, zvláště když bylo identifikováno pouze několik jaderných mutací. Bohužel, relativně málo enzymatických deficitů je exprimováno v kultivovaných fibroblastech probandů, i když rostou v médiu s uridinem. Z tohoto důvodu další identifikace jaderných genů způsobujících chorobu v budoucnu určitě pomohou při stanovení přesných deficitů respiračního řetězce.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster