Detail hesla - Poruchy s nadprodukcí VLDL

Poruchy s nadprodukcí VLDL



Slovníková definice
není k dispozici

Plná definice
Familiární hypertriacylglycerolémie

Pacienti s familiární hypertriacylglycerolémií (FHT) mají nejčastěji zvýšené hladiny TG s normálními hladinami LDL cholesterolu (lipoproteinový fenotyp typu IV). Diagnóza je potvrzena nálezem minimálně jednoho (raději dvou nebo více) příbuzných 1. stupně se stejným lipoproteinovým fenotypem typu IV. Hladiny VLDL mohou být značně zvýšené a vést k hypercholesterolémii i k hypertriacylglycerolémii (> 11,4 mmol/l, tj. > 1000 mg/dl) a někdy k hyperchylomikronémii (lipoproteinový fenotyp typu V).

Tyto extrémní projevy FHT jsou obvykle způsobeny přítomností obezity a diabetu mellitu typu II. I přes toto spektrum s hypertriacylglycerolémií a hypercholesterolémií zůstávají hladiny LDL cholesterolu normální nebo při dolní hranici normy. Částice LDL mohou být malé a denzní, sekundárně při hypertriacylglycerolémii, ale počet těchto částic není zvýšen.

Pacienti s FHT často mají hyperurikémii a hyperglykémii. U FHT je větší sklon k perifernímu cévnímu onemocnění než k CAD. V rodinné anamnéze se obvykle neuvádí předčasné CAD. U velmi vzácných pacientů s FHT, kteří mají lipoproteinový fenotyp typu V, se může objevit pankreatitida.

Metabolická porucha u FHT je asi způsobena zvýšenou tvorbou TG v játrech, ale tvorba apo B-100 není zvýšena . Důsledkem je zvýšená sekrece velmi velkých VLDL částic, které nejsou hydrolyzovány normální rychlostí PLP a apo C-II. U FHT tak není zvýšená přeměna VLDL na IDL a poté na LDL.

Dieta, zvláště redukce váhy na ideální hodnotu, je hlavním bodem léčby FHT. U pacientů s přetrvávající hypertriacylglycerolémií nad 4,56 mmol/l (400 mg/dl) může léčba deriváty fibrátů, niacinem nebo statiny snížit zvýšenou hladinu TG až na 50 %. Léčba diabetu typu II, je-li přítomen, je také důležitou součástí péče o pacienty s FHT.

Familiární kombinovaná hyperlipidémie a syndromy malých denzních LDL

Klinické projevy

Pacienti s familiární kombinovanou hyperlipidémií (FCHL) mohou mít izolované zvýšení hladiny cholesterolu (lipoproteinový fenotyp IIa), izolované zvýšení hladin TG (lipoproteinový fenotyp typu IV) nebo jsou zvýšené hladiny TG i cholesterolu (lipoproteinový fenotyp typu IIb).

Diagnóza FCHL je potvrzena nálezem člena rodiny s příbuzností 1. stupně, který má odlišný lipoproteinový fenotyp než proband.

Mezi další charakteristické rysy FCHL patří zvýšený počet malých denzních LDL částic, které spojují FCHL s jinými poruchami včetně hyperapobetalipoproteinémie (hyperapoB), LDL podtřídy typu B, a familiární dyslipidemické hypertenze. Kromě hypertenze mohou mít pacienti se syndromem malých denzních LDL hyperinzulinismus, poruchu glukózové tolerance, nízké hladiny HDL cholesterolu a viscerální typ obezity (syndrom X).

Z hlediska klinické prognózy se FCHL a jiné syndromy malých denzních LDL jasně soustřeďují v rodinách s předčasnou CAD, a jako skupina jsou tyto poruchy nejčastěji zjištěnými dyslipidémiemi, spojenými s předčasnou CAD, a tyto rodiny mohou tvořit 1/3 nebo více rodin s časnou CAD.

Metabolické odchylky

Jsou tři metabolické odchylky, které byly popsány u pacientů s FCHL i u pacientů s hyperapoB:

(1) nadprodukce VLDL a apo B-100 v játrech;

(2) pomalejší odstraňování chylomikronů a chylomikronových remnants a

(3) patologicky zvýšené hladiny volných mastných kyselin (FFA).

Patologický metabolismus FFA u jedinců s FCHL a hyperapoB může být projevem primární poruchy u těchto pacientů. Zvýšené hladiny FFA znamenají poruchu metabolismu lipoproteinů bohatých na TG, které vznikají ve střevě postprandiálně, a rovněž poruchu suprese hladin FFA v séru inzulinem. Mastné kyseliny a glukóza kompetují jako oxidační zdroj energie ve svalech tak, že zvýšené koncentrace FFA inhibují vstup glukózy do svalů, důsledkem je inzulinová rezistence. Nakonec mohou zvýšené hladiny FFA vést k jaterní nadprodukci TG a apo B.

Byla vyslovena spekulace, že buněčná porucha v adipocytech u pacientů s hyperapoB brání normální stimulaci inkorporace FFA do TG bazickým proteinem s malou molekulovou váhou, zvaným acylační stimulační protein (acylation stimulatory protein, ASP). Aktivní složkou v chylomikronech, zodpovědnou za zvýšení ASP v lidských adipocytech, asi není apolipoprotein, ale může to být transthyretin , protein, který váže vazebný protein pro retinol (retinol-bindin protein), a komplexy thyroxin a retinol. ASP se tvoří in vivo v lidských adipocytech procesem, který probíhá hlavně postprandiálně, což podporuje hypotézu, že ASP hraje významnou roli při odstraňování TG z plazmy a při střádání mastných kyselin v tukové tkáni.

Nedávno Cianflone et al. publikovali, že orphan G protein coupled receptor (GPCR), zvaný C5L2 , má vysokou afinitu k vazbě s ASP a stimuluje syntézu TG a vstup glukózy. Funkce C5L2 není známa a není ani známo, zda by u některých pacientů s hyperapoB mohla být porucha v C5L2.

Porucha v adipocytech u pacientů s hyperapoB může vysvětlit metabolické odchylky u částic bohatých na TG. Po požití tuku ve stravě jsou TG v chylomikronech hydrolyzovány LPL za vzniku FFA. Porucha normální stimulace inkorporace FFA do TG účinkem ASP v adipocytech pacientů s hyperapoB vede ke zvýšení hladin FFA, které

(1) se vracejí zpět do jater se zvýšením tvorby VLDL s apo B a

(2) zpětnovazebně inhibují další hydrolýzu TG v chylomikronech účinkem LPL.

Mohlo by jít také o poruchu stimulace uvolnění ASP adipocyty, snad způsobenou poruchou vazebného systému transthyretin/retinol. Zde bylo zjištěno, že hladiny retinolu v plazmě jsou u pacientů s FCHL významně nižší. To může také vést k postižení peroxisomových proliferačních aktivačních receptorů, které jsou dependentní na kyselině retinové.

Kwiterowich et al. izolovali a charakterizovali 3 bazické proteiny (BP) z normálního lidského séra. BP I 2x zvyšuje množství buněčných TG v kultivovaných fibroblastech normálních jedinců, ale v kultivovaných fibroblastech pacientů s hyperapoB je 50% deficit takové aktivity. Naopak BP II patologicky stimuluje v hyperapoB buňkách tvorbu neesterifikovaného a esterifikovaného cholesterolu. Tento účinek může dále zvyšovat nadprodukci apolipoproteinu B a VLDL u pacientů s hyperapoB. Pilotní data ve fibroblastech s hyperapoB naznačují deficit vysokoafinitní vazby BPI, ale vyšší afinitu vazby BPII. Fibroblasty s hyperapoB mají bazální deficit fosforylace tyrosinu v proteinech, který není odstraněn BP I, ale je odstraněn BP II.

Tato pozorování dohromady naznačují existenci procesu týkajícího se BP I a BP II, kterého se účastní receptor, a jehož součástí je převod signálu. Předpokládáme, že významný počet pacientů s hyperapoB a předčasnou CAD by mohl mít poruchu v BP receptoru.

Genetika

Základní genetická porucha u FCHL a ostatních syndromů malých denzních LDL není známa. FCHL a tyto ostatní syndromy jsou zřejmě geneticky heterogenní a expresi FCHL a syndromů s malými denzními LDL může ovlivňovat řada genů ( oligogenní účinek ).

Ve finské studii Pajukanta et al. mapovali první velký lokus FCHL na chromozom 1q21-23 a nedávno byl podán důkaz, že nalezený gen je gen pro upstream transcription factor-1 (USF-1). USF-1 reguluje řadu důležitých genů v metabolismu plazmatických lipidů, včetně některých apolipoproteinů a HL. Vazba diabetu mellitu typu II stejně jako FCHL na oblast, kde je gen USF-1, byl pozorován v mnoha různých populacích na celém světě, což zvyšuje možnost, že také USF-1 se může podílet na metabolickém syndromu a diabetu typu II.

Léčba a prognóza

Léčba FCHL a hyperapoB začíná dietou s omezením celkového tuku, saturovaného tuku a cholesterolu ve stravě. To sníží nálož postprandiálních chylomikronů a chylomikronových remnants (které mohou být také aterogenní). Snížení hmotnosti na ideální tělesnou váhu může zlepšit citlivost na inzulin a snížit nadprodukci VLDL. Pravidelné aerobní cvičení je také důležité.

Dvě skupiny léků, fibráty a kyselina nikotinová , snižují hladinu TG a zvyšují hladinu HDL a mohou také přeměnit malé denzní LDL na normální LDL. Inhibitory HMG-CoA reduktázy asi nejsou při přeměně malých denzních LDL na velké funkční LDL tak účinné jako fibráty a kyselina nikotinová. Ale statiny jsou velmi účinné při snižování hladin LDL cholesterolu a celkového počtu aterogenních malých denzních LDL částic.

U mnoha pacientů s FCHL bude k docílení nejoptimálnějšího profilu lipoproteinů doporučována kombinovaná léčba statiny buď s fibráty nebo s kyselinou nikotinovou.

U pacientů se syndromy malých denzních LDL se objeví největší zmírnění závažnosti koronární stenózy při kombinované léčbě. To je asi spojeno se zlepšením funkčnosti LDL, indukovaným léky.

Deficit lysosomální kyselé lipázy: Wolmanova choroba a choroba se střádáním cholesterylesterů

Wolmanova choroba je smrtelné onemocnění, které se objevuje v dětství. Klinické projevy zahrnují hepa­tosplenomegalii, steatorrheu a neprospívání. Pacienti obvykle přežívají po dobu kratší než jeden rok, kdežto pacienti s chorobou se střádáním cholesterylesterů (cholesteryl ester storage disease, CESD) mohou přežívat po dlouhou dobu. V některých případech se může u pacientů s CESD rozvinout předčasná ateroskleróza.

Lysosomální kyselá lipáza (LAL) je důležitý lysosomální enzym, který hydrolyzuje z LDL derivované cholesterylestery na neesterifikovaný cholesterol. Intracelulární hladiny neesterifikovaného cholesterolu jsou důležité pro regulaci syntézy cholesterolu a aktivity LDL receptorů. U deficitu LAL nejsou cholesterylestery v lysosomech hydrolyzovány a nevzniká neesterifikovaný cholesterol. Jako odpověď na nízké hladiny intracelulárního neesterifikovaného cholesterolu buňky pokračují v syntéze cholesterolu a lipoproteinů obsahujících apo B. U CESD neschopnost uvolňovat volný cholesterol z lysosomálních cholesterylesterů vede ke zvýšení syntézy endogenního cholesterolu a zvýšené tvorbě lipoproteinů obsahujících apo B.

Wolmanova choroba a CESD jsou autozomálně recesivně dědičné poruchy, způsobené mutací v genu pro LAL na chromozomu 10.

Lovastin snížil rychlost syntézy cholesterolu a tvorbu lipoproteinů obsahujících apo B, což vedlo k signifikantnímu snížení koncentrace celkového cholesterolu o 5,1 mmol/l (197 mg/dl), LDL cholesterolu o 2,64 mmol/l (102 mg/dl) a TG o 1,15 mmol/l (101 mg/dl).


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster