Detail hesla - Pyridoxin-responzivní epilepsie

Pyridoxin-responzivní epilepsie



Slovníková definice
Nedávno bylo zjištěno, že je způsobena mutacemi v genu pro antiquitin, enzym, který se účastní degradace lysinu.

Plná definice
Pyridoxin-responzivní epilepsie byla poprvé popsána v roce 1954. Je to vzácná příčina křečí v časném dětství, bylo popsáno méně než 100 probandů

Klinické projevy

Klinický obraz typických pyridoxin-responzivních křečí by měl být odlišen od atypických projevů.

Typická forma splňuje následující kritéria:

· začátek křečí před nebo krátce po narození;

· rychlá odpověď na pyridoxin;

· refrakterní na jiná antikonvulziva;

· závislost na udržovací dávce;

· nepřítomnost deficitu pyridoxinu.

Choroba může začít jako intrauterinní křeče již v 5. měsíci těhotenství. Někteří pacienti mají peripartální asfyxii, pravděpodobně jako součást této poruchy. Křeče jsou intermitentní, ale mohou pokračovat do status epilepticus. Mohou být pozorovány všechny typy křečí. Nejčastější jsou dlouhotrvající křeče a opakovaný status epilepticus, ale také se objevují krátké křeče (generalizované nebo parciální), atonické ataky a infantilní spazmy. Je výrazně zvýšená dráždivost, která se může střídat s ochablostí. Často jsou popisovány abnormální oční pohyby (nystagmus, krouživé pohyby očí, mióza, a/nebo špatná reakce zornic na světlo).

Atypické projevy jsou:

· pozdější začátek atak (až do věku 18 měsíců);

· delší období bez křečí bez pyridoxinu (dlouhé až 5 měsíců);

· potřeba vyšších dávek pyridoxinu u některých pacientů.

Metabolické odchylky

Pyridoxin-responzivní křeče byly přičítány deficitu GABA v mozku. Byly zjištěny nízké koncentrace GABA v mozku a likvoru v těch vzácných případech, kde byly měřeny. Předpokládalo se, že postižení pacienti mohou mít genetickou poruchu v místě vazby pyridoxalfosfátu na enzym, který ho potřebuje pro syntézu GABA, dekarboxylázy kyseliny glutamové (GAD). Bylo zjištěno, že koncentrace substrátu tohoto enzymu v likvoru, glutamátu, je zvýšená nebo normální. Ale nebyla zjištěna žádná porucha transkripce genu GAD.

V roce 2000 Plecko et al. zjistili zvýšené koncentrace kyseliny pipekolové v likvoru dětí s pyridoxin-dependentní epilepsií. To vedlo Millse et al. ke spekulaci, že metabolický defekt u PRE je v mozkovém katabolismu lysinu, který probíhá cestou kyseliny pipekolové. Uváděli, že:

· defekt by mohl vést k hromadění kyseliny Δ1-piperedein-6-karboxylové (P6C), sloučeniny hned za kyselinou pipekolovou v této metabolické cestě, a

· P6C by mohl reagovat v mozku s pyridoxalfosfátem Knoevenagelovou kondenzační reakcí, a tak ho inaktivovat.

S využitím komparativní genomiky identifikovali lidský gen, ALDH7A1, kódující protein, antiquitin, který má pravděpodobně enzymatickou aktivitu jako dehydrogenáza, aktivní v rovnovážné směsi P6C a 2-aminoadipát-6-semialdehydu ( a -aminoadipátsemialdehydu, a -AASA). Gen ALDH7A1 byl lokalizován na chromozomu 5q31 v místě, které bylo předtím stanoveno vazebnými studiemi jako hlavní lokus zapojený do PRE.

U dětí s PRE bylo zjištěno, že mají mutace v genu ALDH7A1. Tyto mutace exprimované v buňkách CHO vytvářely aktivitu a -AASA (P6C dehydrogenázy), která byla 2% ve srovnání s expresí nemutované DNA. Bylo možné prokázat, že děti s PRE mají zvýšené koncentrace a -AASA v likvoru a plazmě a vyšší vylučování močí a že chemicky syntetizovaná rovnovážná směs P6C a a -AASA, nebo moč pacienta s PRE, mohly inaktivovat pyridoxalfosfát tvorbou kondenzačního produktu. Tak je PRE vysvětlena faktem, že porucha katabolismu lysinu v mozku vede ke zvýšené ztrátě aktivní formy vitaminu B6, pyridoxalfosfátu.

Postižení jedinci potřebují zvýšený příjem pyridoxinu ke kompenzaci zvýšených ztrát pyridoxalfosfátu v mozku.

Původní hypotéza, že snížená aktivita GAD vede k patologicky nízkým hladinám GABA v mozku a tak ke křečím, zůstává k diskusi. Ale příčina snížené aktivity musí nyní být stanovena jako deficit pyridoxalfosfátu , ne mutace v genu GAD.

Genetika

V typické formě má choroba autozomálně recesivní dědičnost a je prokázáno, že to platí i pro formu s pozdním začátkem.

Vazebné studie i studie mutací v genu ALDH7A1 prokázaly, že mutace v genu ALDH7A1 na chromozomu 5q31 jsou hlavní příčinou PRE.

Dosud popsané mutace zahrnují missense, nonsense a sestřihové mutace a inzerce jednoho páru bazí. Postižení jedinci jsou buď homozygoti pro jednu mutaci, nebo jsou složení heterozygoti pro dvě mutace.

Diagnostické testy

Je možné, že v budoucnosti povede měření a -AASA v likvoru, plazmě nebo v moči u pacientů s novorozeneckými křečemi, které se obtížně zvládají, k rychlé diagnóze deficitu antiquitinu.

Je ale důležité si uvědomit, že novorozenecká epileptická encefalopatie je akutní stav a rozhodnutí o další léčbě musí být uděláno dříve, než jsou dostupné výsledky specializovaných laboratorních vyšetření. Proto klinická a elektrofyziologická odpověď na léčbu pyridoxinem stále zůstává důležitým diagnostickým vyšetřením.

Jednoznačná odpověď na pyridoxin je nejpravděpodobnější u novorozence se status epilepticus s jasnými odchylkami na EEG (tj. burst-suppression). Ale test s pyridoxinem by měl být ideálně proveden u všech stavů s křečemi se začátkem před 18 měsíci věku a je-li etiologie nejasná.

Test s pyridoxinem by měl být vždy prováděn na jednotce intenzivní péče. Přerušení křečí může být spojeno v prvních několika hodinách s neurologickým a respiračním útlumem s izoelektrickou EEG. Až do nedávné doby vyžadoval důkaz diagnózy PRE přerušení léčby, aby se ukázalo, že se křeče vrátily. U většiny dětí bude možné nahradit tento provokační test měřením a -AASA a sekvenováním genu ALDH7A1.

Léčba a prognóza

U dítěte na jednotce intenzivní péče s monitorováním EEG je podáno 50 - 100 mg pyridoxinu i.v. Má-li dítě PRE, dojde k přerušení křečí obvykle během několika minut. Apnoe, hluboká hypotonie a hypotenze jsou pravděpodobnější u kojence, kterému již byly podány antiepileptické léky, jako je fenobarbiton.

Je-li pyridoxin podán enterálně, záchvaty se zastaví během několika hodin.

Po jednorázové dávce 100 mg pyridoxinu zůstane kojenec bez křečí obvykle 2 - 5 dnů. Trvalá kontrola křečí obvykle vyžaduje pyridoxin p.o. v dávce 5 - 10 mg/kg/den.

Není-li PRE léčena, obvykle vede k pokračování křečí rezistentních na antikonvulziva a může být smrtelná (alespoň novorozenecká forma).

Při denním podávání pyridoxinu dítě zůstává bez křečí (s výjimečným návratem křečí vyvolaným febrilním onemocněním). Děti ale mají často mírné až středně významné problémy s učením, hlavně v oblasti řeči. U jednoho dítěte s problémy s učením nastalo významné zlepšení IQ po zvýšení dávky pyridoxinu z 5 na 15 mg/kg/den.

Velmi vysoké dávky pyridoxinu mohou vyvolat periferní neuropatii , takže by měla být monitorována rychlost vedení periferním nervem.

Jedinci s PRE mohou mít křeče již in utero . Byl proveden pokus zabránit křečím u plodu léčbou těhotné, která měla předchozí dítě s PRE. Dávka pyridoxinu se pohybovala mezi 9 - 110 mg/den. Někteří autoři předpokládají, že léčba in utero pomůže zabránit následnému opoždění vývoje dítěte.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster