Detail hesla - Syndromy s deficitem kreatinu

Syndromy s deficitem kreatinu



Slovníková definice
Charakteristickým rysem syndromů s deficitem kreatinu je mentální retardace a epilepsie. Mentální retardace se pohybuje od mírné až k těžké a je charakteristicky spojena s opožděním řeči a autistickými rysy. Dosud byly nejzávažnější klinické fenotypy pozorovány u deficitu GAMT a zahrnovaly nezvladatelné křeče a progresivní extrapyramidové symptomy.

Plná definice
Deficit guanidinoacetátmetyltransferázy (GAMT)

První pacient s deficitem GAMT byl popsán v roce 1994. Byl hodnocen jako zdravý do čtyř měsíců věku, kdy byla zjištěna zástava vývoje, hypotonie, hyperkinetické (hemibalistické) extrapyramidové pohyby a třes hlavy. EEG prokázalo pomalou základní aktivitu a multifokální hroty a pomalé vlny. Magnetická rezonance (MRI) odhalila oboustranné odchylky v globus pallidum s hypodenzitami v T1 vážených obrazech a hyperdenzity v T2 vážených oblastech.

Dosud je autorům známo 27 pacientů (mezi nimi 10 dospělých ³ 18 let), většina z nich byla publikována samostatně nebo jako skupina pacientů. Přehled ukazuje široké klinické spektrum, které se pohybuje od mírné po těžkou mentální retardaci, někdy křeče rezistentní na léky a u nejzávažnějších případů extrapyramidové symptomy a patologické intenzity signálu v bazálních gangliích.

Deficit argininglycinamidinotransferázy (AGAT)

Dosud byli diagnostikováni pouze čtyři pacienti s deficitem AGAT. Publikováni byli tři příbuzní pacienti a je znám jeden nepublikovaný nepříbuzný případ. Dvě dívky s mentální retardací, opožděným vývojem řeči, občasnými křečemi a deficitem kreatinu v mozku, reverzibilním při suplementaci kreatinu, byly nakonec diagnostikovány jako první případy s deficitem AGAT. Poté byl identifikován bratranec s podobnými klinickými projevy jako třetí postižený pacient v této rodině.

Deficit SLC6A8

První pacient s deficitem SLC6A8 byl popsán v roce 2001. Měl mentální retardaci a opožděný vývoj řeči. Ve stejné velkoměstské oblasti byly postupně diagnostikovány tři další rodiny s touto poruchou, všichni pacienti měli mentální retardaci a těžké opoždění vývoje řeči. U tří z těchto čtyř rodin měli postižení muži křeče, které dobře odpovídaly na farmakologickou léčbu. V jedné z těchto rodin byli diagnostikováni dva bratři (ve věku 17 a 20 let) s mentální retardací a opožděným vývojem řeči. Oba měli mikrocefalii a jejich váha byla pod 5. percentilem. Opakované MRI prokázalo atrofii mozku.

Nedávno byli popsáni čtyři postižení nizozemští chlapci ze dvou nepříbuzných rodin s růstovou retardací, mírnou generalizovanou svalovou hypotrofií a mírnými dysmorfickými rysy v obličeji. Jejich neuropsychologické testy odhalily mírnou mentální retardaci, deficit pozornosti s hyperaktivitou a impulzivitou a sémanticko-pragmatickou poruchu jazyka s orální dyspraxií.

Bylo nalezeno více než 50 rodin (včetně asi 100 postižených mužů) s touto poruchou. Prevalence choroby je relativně vysoká a může být zodpovědná za asi 2 % X-vázané mentální retardace u mužů. Ale klinická data zdaleka nejsou kompletní. Je zřejmé, že fenotyp se široce liší od mírné po těžkou mentální retardaci. Diagnóza byla stanovena u dětí i dospělých (věk 22 - 60 let).

Přibližně 50 % žen, heterozygotních pro rodinnou mutaci v genu SLC6A8, má problémy s učením a poruchy chování. V souladu se zešikmenou X-inaktivací mají některé ženy výrazné klinické projevy podobné fenotypu u mužů, zatímco jiné jsou kompletně asymptomatické.

Metabolické odchylky

U syndromů s deficitem kreatinu je hlavním postiženým orgánem mozek. Porucha vede k téměř kompletnímu deficitu kreatinu v mozku, jak bylo zjištěno protonovou magnetickou rezonanční spektroskopií (H-MRS). Snížení, ale ne nepřítomnost kreatinu v mozku může být zjištěna u žen, které jsou heterozygotní pro patogenní mutaci v genu SLC6A8. Dominující postižení centrálního nervového systému u všech pacientů se syndromem s deficitem kreatinu (také u deficitu AGAT a SLC6A8, kde nebylo zjištěno toxické hromadění substrátů) znamená, že kreatin je zásadní pro vlastní funkci mozku. Je možno předpokládat, že kromě své role ve střádání a přenosu energie hraje kreatin další roli v mozku jako neurotransmiter nebo modulátor. Je překvapivé, že u syndromů s deficitem kreatinu nebylo pozorováno žádné výrazné postižení srdečního nebo kosterních svalů, hladiny kreatinu ve svalech se pohybují od normálních po snížené, ale není kompletní deficit.

U deficitu GAMT se hromadí guanidinoacetát v tkáních a tělesných tekutinách, ale hladiny kreatininu jsou, jak se očekávalo, snížené.

U deficitu AGAT jsou hladiny guanidinoacetátu nízké, ale je překvapující, že hladina kreatinu v plazmě je v normálním rozmezí a vylučování kreatinu močí je pouze mírně snížené. Vysvětlení toho je nejasné, ale mohlo by být důsledkem individuálních nutričních faktorů.

U deficitu SLC6A8 jsou hladiny guanidinoacetátu normální. U pacientů-mužů je zvýšený poměr kreatin/kreatinin, což je projevem mírného zvýšení vylučování kreatinu močí (pravděpodobně způsobeno poruchou buněčného (re)uptake, včetně renálních buněk) a mírně sníženého vylučování kreatininu (způsobeno nízkým intracelulárním poolem kreatinu).

U heterozygotních žen v závislosti na zešikmení X-inaktivace je poměr kreatin/kreatinin v kontrolním rozmezí nebo lehce zvýšený.

Hladina kreatininu v likvoru může být u syndromů s deficitem kreatinu snížená, ale jsou dostupné pouze omezené informace.

Sekundární (mozkové) deficity kreatininu byly pozorovány u deficitu ornithinaminotransferázy, u HHH syndromu (hyperamonémie, hyperornithinémie, homocitrulinurie) a u deficitu pyrrolin-5-karboxylát syntetázy

Genetika

Geny GAMT a AGAT byly mapovány na chromozomu 15q15.3 a 19p13.3. Obě poruchy jsou dědičné autozomálně recesivně a řada pacientů je důsledkem kosanguinních manželství.

Gen SLC6A8 byl mapován na chromozomu Xq28. U deficitu SLC6A8 jsou matky obvykle přenašečky pro mutaci, ale přibližně u 5 % postižených rodin vznikla porucha z de novo mutace.

U deficitu GAMT a SLA6A8 byla identifikována řada různých mutací, včetně nonsense a missense mutací, sestřihových mutací, inzercí, delecí a sestřihových mutací.

V genu AGAT byly nalezeny pouze dvě mutace, nonsense mutace a sestřihová mutace. Nejsou známy hotspots oblasti v žádném z těchto genů, ale zdá se, že některé mutace se objevují častěji (např. mutace c.327G>A a c.59G>A v genu GAMT, mutace c.319_321del CTT a c. 1221_1223del TTC v genu SLC6A8).

Diagnostické testy

Magnetická rezonanční spektroskopie mozku

Dědičné poruchy metabolismu kreatinu (biosyntézy a transportu) mohou být zjištěny na základě výrazného snížení signálu kreatinu při H-MRS mozku. Metabolický screening a molekulární analýza jsou však i nadále nezbytné ke zjištění příčiny poruchy včetně možnosti sekundárního deficitu kreatinu. Navíc MRS u kojenců a dětí často vyžaduje farmakologickou sedaci a není obecně dostupná jako rutinní vyšetření. Proto H-MRS mozku není vhodná pro primární screening velkých skupin pacientů, i když se stále častěji stává součástí běžné praxe při vyšetřování mentální retardace a neurologických syndromů.

Metabolický screening

Důležitým screeningovým vyšetřením u všech poruch metabolismu kreatinu je přesné stanovení poměru kreatin/kreatinin v moči a koncentrace guanidinoacetátu v tělesných tekutinách. Specifická derivatizace guanidinoacetátu a kreatinu a následná analýza plynovou chromatografií s hmotnostní spektrometrií s použitím stabilních izotopů umožňuje selektivní a senzitivní stanovení během jednoho kroku. Tandemová hmotnostní spektrometrie s elektrosprayem je jiná metoda, která umožňuje rychlé současné stanovení guanidinoacetátu, kreatinu a kreatininu. Variace hladin metabolitů během dne nejsou signifikantní, což znamená, že pro diagnostiku poruch metabolismu kreatinu stačí běžný vzorek moči.

Výrazný vzestup vylučování guanidinoacetátu močí a koncentrace v plazmě jsou důležitým markerem pro identifikaci deficitu GAMT, zatímco deficit AGAT je identifikován na základě hladin guanidinoacetátu pod dolní hranicí normálního rozmezí. Je nutné věnovat pozornost výběru metody, která je dostatečně citlivá, aby odlišila hladiny snížené a nižší normální. Určení poměru kreatinu/kreatininu v moči se osvědčilo jako vhodný biochemický marker pro diagnostiku deficitu SLC6A8 hlavně u mužů.

Mělo by být řečeno, že u přibližně 10 % vzorků je možné se setkat s falešně pozitivními výsledky, které mohou být způsobeny buď dietou bohatou na bílkoviny (a tedy kreatin), nebo situací spojenou se snížením vylučování kreatininu močí (např. při snížení svalové hmoty). Snížené vylučování kreatininu močí při snížení svalové hmoty je důvodem, proč, i když se očekává snížené vylučování kreatininu u všech poruch metabolismu kreatinu, toto asi není vhodný diagnostický marker. Je důležité, že v metabolickém screeningu moči může být celkově zvýšené vylučování aminokyselin a organických kyselin, vyjádřené v mmol/mol kreatininu, projevem sníženého vylučování kreatininu močí, a tak možností přítomnosti poruchy metabolismu kreatinu.

DNA diagnostika

Detekce mutací analýzou DNA buď, přímo nebo s použitím screeningových technik (např. DGGE) jsou dostupné pro tři geny (AGAT, GAMT a SLC6A8), jejichž mutace způsobují poruchy metabolismu kreatinu.

Funkční testy/enzymatická diagnostika

Pro potvrzení deficitu GAMT a AGAT může být použito enzymatické vyšetření ve fibroblastech a/nebo lymfocytech. Studie se vstupem kreatinu v kultivovaných fibroblastech umožňuje potvrzení deficitu SLC6A8 na funkční úrovni.

Prenatální diagnostika

U deficitu GAMT se očekává, že v amniální tekutině je zvýšená koncentrace guanidinoacetátu. Je to jediná dostupná metoda pro prenatální diagnostiku, kde nebyla identifikována patogenní mutace u probanda.

Léčba a prognóza

Deficit GAMT

Perorální substituce kreatinu byla účinná u všech pacientů s doplněním poolu kreatinu v mozku na přibližně 70% normy. Většina pacientů dostávala kreatinmonohydrát v dávce mezi 300 - 400 mg/kg/den ve 3 - 6 rozdělených dávkách. Součástí klinické odpovědi na samotnou perorální suplementaci kreatinu je vymizení extrapyramidových symptomů a u většiny pacientů podstatné zlepšení jejich epilepsie.

Dietní restrikce argininu byla účinná při snížení hromadění guanidinoacetátu v tělesných tekutinách a vedla k významnému zlepšení epilepsie u jednoho pacienta, který neodpovídal na samotnou substituci kreatininu. S restrikcí argininu jsou dosud pouze omezené zkušenosti, ale vezmeme-li v úvahu různé neurotoxické účinky guanidinoacetátu, je u pacientů s deficitem GAMT terapeutické snížení příjmu této látky pravděpodobně důležité pro zlepšení dlouhodobých výsledků.

Příjem argininu je omezen na 15 - 25 mg/kg/den (tomu odpovídá příjem bílkovin 0,4 - 0,7 g/kg/den) a je nezbytná suplementace směsi aminokyselin bez argininu k zajištění dostatečného příjmu aminokyselin ve stravě. Suplementace vysokých dávek ornithinu může snížit syntézu guanidinoacetátu kompetitivní inhibicí aktivity AGAT in vitro, ale u pacienta nebyla suplementace ornithinu (bez omezení argininu) úspěšná. U závažně postižených dospělých vedla kombinovaná léčba včetně suplementace kreatinu k redukci guanidinoacetátu a kombinovaná restrikce argininu a suplementace ornithinu vedla k výraznému zlepšení epileptických křečí, mentálních schopností a chování. U tohoto pacienta byl navíc podán Na benzoát jako prevence hromadění amoniaku z nedostatku argininu jako esenciální aminokyseliny v cyklu močoviny.

Deficit AGAT

U publikovaných tří pacientů s deficitem AGAT byla perorální suplementace kreatinu (300 - 400 mg/kg/den) účinná při doplnění poolu kreatinu v mozku (na asi 60 %). Součástí klinické odpovědi bylo zlepšení vývojových parametrů. Diagnostika a dlouhodobé sledování více pacientů umožní kompletnější popis přirozeného průběhu poruchy a ověření účinnosti časné léčby.

Deficit SLC6A8

Deficit SLC6A8 asi není léčitelný žádným výše popsaným způsobem.

Léčba mužů i žen postižených deficitem SLC6A8 kreatinmonohydrátem nebyla úspěšná. Pouze u jedné heterozygotní ženy s poruchami učení a mírně sníženou koncentrací kreatinu při vyšetření MRS mozku prokázala mírné zlepšení v neuropsychologických testech po 18 týdnech léčby kreatinmonohydrátem (250 - 750 mg/kg/den).

V současné době je studována suplementace vysokými dávkami argininu a glycinu, primárních substrátů pro biosyntézu kreatinu, kombinovaná s vysokými dávkami kreatinmonohydrátu. Je logické, že zvýšený přísun obou aminokyselin do mozku podpoří mozkovou syntézu kreatinu (Mancini, van der Knaap, Salomons, nepublikováno). Navíc mohou být vyvinuty alternativní strategie, které usnadní transport kreatinu do mozku buď podáváním extrémně vysokých dávek kreatinu (které by mohly zesílit pasivní buněčný vstup nebo transport kreatinu prostřednictvím jiných přenašečů), nebo modifikovaným transportem prostřednictvím přenašečových peptidů/molekul. Dosud ale není dostupné žádné úspěšné léčebné schéma.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster