Detail hesla - Deficit adenosylkobalaminu

Deficit adenosylkobalaminu



Slovníková definice
Deficit zahrnující deficit cblA a cblB, dvě poruchy charakterizované metylmalonovou acidurií (MMA), která je často Cbl-responzivní. Fenotyp připomíná deficit metylmalonyl-CoA mutázy.

Plná definice
Klinické projevy

 

Většina pacientů má acidotickou krizi v prvním roce života, mnozí v novorozeneckém věku. Symptomy souvisejí s hromaděním kyseliny metylmalonové a zahrnují zvracení, dehydrataci, tachypnoi, letargii, neprospívání, opoždění vývoje, hypotonii a encefalopatii. Důsledkem toxických hladin kyseliny metylmalonové mohou být odchylky v kostní dřeni - anémie, leukopenie a trombocytopenie. Může být přítomna hyperamonémie, hyper­glycinémie a ketonurie.

Metabolické odchylky

Deficit cblA byl považován za poruchu redukce centrálního atomu kobaltu Cbl z 2+ na 1+ v mitochondrii. Bylo ověřeno, že gen MMAA odpovídá komplementační skupině deficitu cblA. Na základě doménových charakteristik proteinové sekvence dedukované z tohoto genu bylo zvažováno, že protein cblA je přenašeč nebo přídatný protein, který se účastní translokace Cbl do mitochondrie.

Byl popsán pacient se všemi klinickými a biochemickými rysy deficitu cblA, ale buňky tohoto pacienta v komplementační studii upravily poruchu v buňkách pacientů s deficitem cblA. Z toho vyplývá, že mitochondriální redukce Cbl zahrnuje více než jeden krok nebo že intragenní komplementace může probíhat mezi liniemi buněk s deficitem cblA.

Deficit cblB je deficit adenosyltransferázy , finálního intramitochondriálního katalyzátoru v syntéze AdoCbl.

Genetika

Byli popsáni muži i ženy s deficitem cblA a cblB a rodiče pacientů s deficitem cblB měli sníženou aktivitu adenosyltransferázy, což svědčí pro autozomálně recesivní dědičnost.

Gen MMAA byl lokalizován na chromozomu 4q31.1-2. Kóduje polypeptid složený ze 418 aminokyselin a jeho sekvence představuje doménovou strukturu patřící AAA ATPázové superfamily. Přesná role produktu genu nebyla určena. U pacientů s deficitem cblA byla popsána řada mutací v genu MMAA.

Také gen pro adenosyltransferázu byl klonován, je lokalizován na chromozomu 12q24 a kóduje protein z 250 aminokyselin. Vyšetření buněčných linií pacientů s deficitem cblB odhalilo řadu mutovaných alel způsobujících chorobu a potvrdilo, že gen MMAB odpovídá komplementační skupině deficitu cblB.

Diagnostické testy

Koncentrace Cbl v séru je obvykle normální a je výrazně zvýšené vylučování kyseliny metylmalonové (0,8 - 1,7 mmol/den, norma < 0,04 mmol/den), ale není zvýšená koncentrace celkového homocysteinu v plazmě ani homocystinurie.

Pokles vylučování kyseliny metylmalonové jako odpověď na léčbu Cbl je užitečný k rozlišení těchto poruch od deficitu metylmalonyl-CoA mutázy.

Přesná diferenciace deficitu cblA a cblB od deficitu mutázy je možná studiemi ve fibroblastech . U deficitu cblA a cblB jsou hladiny metylmalonyl-CoA mutázy normální v přítomnosti přidaného AdoCbl. Inkorporace značeného propionátu je snížená u deficitu cblA i cblB a obvykle odpovídá na přidání OHCbl do kultivačního média. Vstup značeného CNCbl je normální, ale je snížená syntéza AdoCbl.

U deficitu cblB je jasně deficitní aktivita adenosyltransferázy, která je ale normální ve fibroblastech pacientů s deficitem cblA. Komplementační analýza umožňuje potvrzení lokalizace poruchy.

Léčba a prognóza

Většina pacientů odpovídá na omezení příjmu bílkovin a na léčbu OHCbl 10 mg/den p.o. nebo 1 mg i.m. 1 - 2x týdně. Pro detaily plánování diety s restrikcí bílkovin.

Někteří pacienti se zdají být rezistentní na léčbu Cbl. Léčba AdoCbl byla zkoušena u deficitu cblB s úspěchem i bez úspěchu a je možné, že AdoCbl nemusí dosáhnout cílový enzym intaktní.

Byly publikovány zprávy o prenatální léčbě Cbl při deficitu AdoCbl.

Většina (90 %) pacientů se zlepšila na léčbě Cbl, 70 % se dařilo dlouhodobě dobře.

Je nutno poznamenat, že pouze 40 % pacientů s deficitem CblB odpovídá na léčbu Cbl a jejich dlouhodobé přežívání je horší.


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster