Detail hesla - Deficit 3ß-hydroxy-Δ5- C27-steroiddehydrogenázy

Deficit 3ß-hydroxy-Δ5- C27-steroiddehydrogenázy



Slovníková definice
Deficit je dědičný autozomálně recesivně s mutacemi v genu HSD3B7, lokalizovaném na chromozomu 16p11.2-12. První popsaní pacienti měli protrahovanou novorozeneckou žloutenku (hladiny konjugovaného bilirubinu vyšší než 40 m mol/l ve věku 2 měsíců a později), spojenou se steatoreou. Stolice byly bledé, ale ne acholické. Křivice (z malabsorpce vitaminu D) byla často zřejmá ještě před dosažením věku 6 měsíců a u jednoho pacienta se ve věku 9 měsíců objevila hemoragická diatéza z deficitu vitaminu K. Rutinní vyšetření provedené ve věku 2−6 měsíců nebylo přínosné při odlišení deficitu 3 b -dehydrogenázy od jiných poruch způsobujících obrovskobuněčnou hepatitidu.

Plná definice
Klinické projevy

První popsaní pacienti s deficitem 3 b -dehydrogenázy měli protrahovanou novorozeneckou žloutenku (hladiny konjugovaného bilirubinu vyšší než 40 m mol/l ve věku 2 měsíců a později), spojenou se steatoreou. Stolice byly bledé, ale ne acholické. Křivice (z malabsorpce vitaminu D) byla často zřejmá ještě před dosažením věku 6 měsíců a u jednoho pacienta se ve věku 9 měsíců objevila hemoragická diatéza z deficitu vitaminu K. Rutinní vyšetření provedené ve věku 2−6 měsíců nebylo přínosné při odlišení deficitu 3 b -dehydrogenázy od jiných poruch způsobujících obrovskobuněčnou hepatitidu.

Biochemické projevy malabsorpce vitaminů rozpustných v tucích jsou nápadnější, například koncentrace vitaminu E v plazmě je trvale pod 4 m mol/l (normální rozmezí 11,5−35 m mol/l), a aktivita g -glutamyltranspeptidázy je obvykle normální nebo jen minimálně zvýšená (i přes výrazně zvýšenou aktivitu aspartátaminotransferázy, AST).

Jaterní biopsie prokáže periportální zánětlivý infiltrát (často obsahující eosinofily), obrovské buňky, mírné projevy hepatocelulární nekrózy a přemosťující fibrózu nebo i časnou cirhózu.

U neléčených pacientů se často od věku asi 6 měsíců objeví pruritus a pokračují problémy se steatoreou a malabsorpcí vitaminů rozpustných v tucích.

V roce 1994 Jacquemin et al. popsali skupinu pacientů s deficitem 3 b -dehydrogenázy ve věku 4−46 měsíců, kteří měli žloutenku, hepatosplenomegalii a steatoreu (klinický obraz připomínající progresivní familiární intrahepatální cholestázu). Pruritus u těchto dětí chyběl na rozdíl od jiných dětí s těžkou cholestázou. Autoři uvedli normální aktivity g -glutamyltranspeptidázy v plazmě, nízké koncentrace sérového cholesterolu a nízké koncentrace vitaminu E.

Byla také popsána přítomnost deficitu 3 b -dehy­dro­genázy s chronickou hepatitidou ve 2. dekádě života.

Metabolické odchylky

3 b -dehydrogenáza katalyzuje 2. reakci v hlavní metabolické cestě syntézy žlučových kyselin, přeměnu 7 a -hydroxycholesterolu na 7 a -hydroxycholest-4-en-3-on.

Při deficitu enzymu může dojít u hromadícího se 7 a -hydroxycholesterolu k oxidaci vedlejších řetězců s nebo bez 12 a -hydroxylace za vzniku kyseliny 3 b ,7 a -dihydroxy-5-cholenové a kyseliny 3 b ,7 a ,12 a -trihydroxy-5-cholenové . Tyto nesaturované C24 žlučové kyseliny jsou sulfátovány v pozici C3, část je konjugována s glycinem a ty mohou být ve velkém množství vylučovány do moči. Koncentrace žlučových kyselin ve žluči jsou nízké.

Je pravděpodobné, že sulfátované Δ5 žlučové kyseliny nemohou být vylučovány do žlučových kanálků a podpořit tok žluči stejně, jako to dělají normální žlučové kyseliny.

Jsou minimálně dva možné způsoby, jak může tento sled událostí vést k poškození hepatocytů a nakonec k cirhóze:

1. Patologické metabolity vzniklé ze 7 a -hydroxy­cho­les­te­rolu mohou být hepatotoxické.

2. Selhání toku žluči závislého na žlučových kyselinách může vést k poškození hepatocytů, snad jako důsledek hromadění toxických sloučenin normálně vylučovaných do žluči.

Genetika

Deficit 3 b -dehydrogenázy je dědičný autozomálně recesivně s mutacemi v genu HSD3B7 , lokalizovaném na chromozomu 16p11.2-12.

V roce 2000 Schwarz et al. prokázali, že původní pacient popsaný Claytonem et al. v roce 1987 byl homozygotní pro 2bp deleci v exonu 6 genu (Δ1057-1058).

V roce 2003 Cheng et al. popsali mutace u 15 dalších pacientů z 13 rodin s deficitem 3 b -dehydrogenázy. U pacientů s neonatální cholestázou prokázali delece (310delC, 63delAG), sestřihovou mutaci (340+1G>T) a missense mutaci (E147K).

Diagnostické testy

Diagnóza je stanovena průkazem přítomnosti charakteristických Δ5 žlučových kyselin v plazmě nebo moči. Je důležité připomenout, že žlučové kyseliny s Δ5 dvojitou vazbou a 7-hydroxyskupinou jsou labilní. Mohou být rozloženy některou z metod, které se používají k solvolýze sulfátovaných žlučových kyselin před chromatografickou analýzou. Solvolýza se nejlépe provádí s použitím směsi tetrahydrofuran/metanol/trifluoroacetát (poměr objemů 900/100/1). Analýza hmotnostní spektrometrií s ionizací rychlými atomy (FAB-MS) vyřeší problémy s labilitou. V poslední době, jelikož se v řadě laboratoří používá tandemová hmotnostní spektrometrie s ionizací elektrosprayem (ESI-MS/MS), jsou diagnostické žlučové kyseliny detekovány použitím této technologie.

Plazma

Jsou-li žlučové kyseliny v plazmě analyzovány s použitím metody plynové chromatografie-hmotnostní spektrometrie (GC-MS) , která nezahrnuje solvolýzu, je získán profil nesulfátovaných žlučových kyselin, který prokáže koncentrace kyseliny cholové a chenodeoxycholové, které jsou extrémně nízké u kojenců s cholestázou. Koncentrace kyseliny 3 b ,7 a ,-dihydroxy-5-cholestenové je zvýšená.

Po provedení solvolýzy se prokáže přítomnost vysokých koncentrací 3 b ,7 a -dihydroxy-5-cholenové (3-sulfát) a 3 b ,7 a ,12 a -trihydroxy-5-cholenové (3-sulfát) . Tyto kyseliny také mohou být detekovány, je-li plazma analyzována FAB-MS nebo je-li krevní skvrna novorozence analyzována ESI-MS/MS.

Moč

Moč analyzovaná hmotnostní spektrometrií s ionizací rychlými negativními ionty prokáže charakteristické ionty diagnostických nenasycených žlučových kyselin: poměr hmota/náboj (m/z) = 469, 485, 526 a 542. S použitím tandemové hmotnostní spektrometrie s ionizací elektrosprejem jsou detekovány sulfátované Δ5 žlučové kyseliny (m/z 469 a 485) jako mateřské ionty dceřinných iontů o m/z 97; glycinové konjugáty sulfátovaných Δ5 žlučových kyselin (m/z 526 a 542) jsou navíc detekovány jako mateřské ionty dceřinných iontů o m/z 74.

Fibroblasty

Aktivita 3 b -dehydrogenázy může být stanovena v kultivovaných kožních fibroblastech s použitím 7 a -hydroxycholesterolu značeného tritiem. Pacienti mají velmi nízkou aktivitu.

Léčba a prognóza

Může být nutná akutní léčba koagulopatie s parenterálním podáváním vitaminu K. Deficit vitaminu D může být tak výrazný, že vyžaduje i.v. kalcium a léčbu vitaminem D.

Dlouhodobá léčba vitaminy rozpustnými v tucích není nutná, neboť substituční léčba žlučovými kyselinami upravuje všechny deficity vitaminů rozpustných v tucích.

Neléčený deficit 3 b -dehydrogenázy vedl k smrti před 5. rokem věku z důvodu komplikací cirhózy, pacienti s mírnějšími formami mohou přežívat s chronickou he­patitidou do 2. dekády nebo déle.

Odpověď na léčbu závisí na závažnosti jaterního onemocnění v čase zahájení léčby.

U pacientů s hladinou bilirubinu nižší než 120 m mol/l a aktivitou AST nižší než 4,3 μkat/l (260 U/l) vede léčba kyselinou chenodeoxycholovou k dramatickému zlepšení symptomů a funkčních jaterních testů během 4 týdnů a ke zlepšení nálezu při jaterní biopsii během 4 měsíců.

Úvodní používaná dávka (po dobu 2 měsíců) kyseliny chenodeoxycholové je 12−18 mg/kg/den, následovaná udržovací dávkou 9−12 mg/kg/den.

U jednoho dítěte se závažným postižením vedla kyselina chenodeoxycholová (15 mg/kg/den) k vzestupu hladiny bilirubinu a aktivity AST. Její léčebný režim byl změněn na 7 mg kyseliny chenodeoxycholové /kg/den. Během 15 měsíců se hodnoty bilirubinu a transamináz vrátily k normálním hodnotám a opakovaná jaterní biopsie prokázala normální parenchym a menší stupeň zánětu.

Kombinace kyseliny cholové a chenodeoxycholové je pravděpodobně lékem volby u pacientů se závažným jaterním postižením. Substituční léčba žlučovými kyselinami může působit dvěma způsoby:

1. Podporou toku žluči závislého na žlučových kyselinách (proto přímo odstraňuje cholestázu).

2. Supresí aktivity cholesterol 7 a -hydroxylázy (tak snižuje hromadění potenciálně toxických metabolitů 7α-hydroxycholesterolu).


Autor: Redakce


Literatura:
Fernandes, J., Saudubray, J.M., Berghe, G., Walter, J. Diagnostika a léčba dědičných metabolických poruch. Praha: Triton 2008

Design and code by webmaster