Detail hesla - Deficit adenosindeaminázy

Deficit adenosindeaminázy



Slovníková definice
Přibližně 1/3 případů má X-vázanou dědičnost a 2/3 jsou dědičné autozomálně recesivně. U většiny pacientů se během prvních týdnů nebo měsíců po narození objevuje těžké postižení humorální i buněčné imunity. Byly však publikovány případy s opožděným začátkem v kojeneckém věku, v pozdním dětství nebo dokonce v dospělosti.

Plná definice
Klinické projevy

U většiny pacientů se během prvních týdnů nebo měsíců po narození objevuje těžké postižení humorální i buněčné imunity, známé jako závažný kombinovaný imunodeficit (severe combined immunodeficiency disease, SCID ).

Časté opakované infekce se rychle stávají život ohrožujícími. Byly však publikovány případy s opožděným začátkem v kojeneckém věku, v pozdním dětství nebo dokonce v dospělosti. Infekce způsobené rozmanitými organismy jsou lokalizované hlavně v kůži, respiračním a gastrointestinálním traktu. V gastrointestinálním traktu často vedly k úporným průjmům, malnutrici a růstové retardaci. U postižených dětí nad šest let věku jsou nápadnými symptomy hypoplazie nebo zjevná absence lymfatické tkáně. Asi u poloviny pacientů bývají kostní odchylky, klinicky zřejmé jako prominující kostochondrální spojení žeber a radiologicky zjistitelná rozšíření ve stejných místech. U několika postižených dětí byly zjištěny neurologické odchylky, včetně spasticity, opožděného vzpřimování, poruchy hybnosti a neschopnosti se soustředit. Byla také popsána jaterní dysfunkce.

SCID by mohl být potvrzen relativně jednoduchým laboratorním testem: téměř pravidelně je přítomna lymfopenie (obvykle méně než 500 lymfocytů/mm3), zahrnující B i T buňky, stejně jako hypogamaglobulinémie. Zatímco deficit IgM může být zjištěn brzy, deficit IgG se manifestuje až po třech měsících věku, kdy klesla hladina mateřských protilátek. Komplikovanější testy prokáží poruchu tvorby protilátek po specifickém očkování a nepřítomnost nebo výrazně sníženou proliferaci lymfocytů indukovanou mitogeny. Porucha je progresivní, neboť reziduální funkce B a T buněk, které jsou přítomny při narození, později mizí.

Metabolické odchylky

Důsledkem deficitu je hromadění adenosinu v tělesných tekutinách, normálně téměř nedetekovatelného, a deoxyadenosinu, jiného substrátu adenosindeaminázy (ADA), který pochází z katabolismu DNA.

Nadbytek deoxyadenosinu v lymfocytech vede k hromadění dATP, který inhibuje ribonukleotidreduktázu, zásadní enzym pro syntézu DNA, která má během vývoje a diferenciace lymfocytů vysokou aktivitu. Nedávno bylo uvedeno, že dATP vyvolává apoptózu T buněk thymu. Navíc bylo zjištěno, že deoxyadenin inaktivuje S-adenosylhomocysteinhydrolázu, enzym, který zasahuje do přenosu metylu, ale není známo, jak to postihuje funkci lymfocytů.

Genetika

Přibližně 1/3 případů dědičného SCID má X-vázanou dědičnost a 2/3 jsou dědičné autozomálně recesivně. Deficit ADA byl zjištěn pouze ve 2. skupině, kde tvoří asi 50 % pacientů. Frekvence deficitu je odhadována na 1/100 000 až 1/500 000 novorozenců.

Studie genu ADA , lokalizovaného na chromozomu 20, odhalily dosud více než 70 mutací, z nichž většina jsou jednoduché nukleotidové záměny, které vedou buď k inaktivnímu nebo nestabilnímu enzymu. Většina pacientů má dvě různé mutace, po jednom na každém chromozomu 20, ale jiní, hlavně z inbredních komunit, mají mutaci v homozygotním stavu. Byla publikována spontánní in vivo reverze mutace na normální alelu, což bylo pozorováno také u tyrosinémie I.

Diagnostické testy

Diagnostika probíhá v erytrocytech. Závažnost choroby obecně koreluje s deficitem aktivity ADA: děti se začátkem SCID v novorozeneckém věku mají 0-1 % reziduální aktivity, u jedinců s pozdějším začátkem bylo zjištěno 1–5 % normální aktivity ADA. Je nutno poznamenat, že pouze 15 % pacientů s klinickými a hematologickými symptomy dědičného SCID má deficit ADA. U ostatních pacientů je SCID způsoben jinými mechanismy. Bylo popsáno několik subjektů s deficitem ADA v erytrocytech, ale s normální imunitou. To je vysvětleno přítomností reziduální aktivity ADA v lymfocytech.

Léčba a prognóza

Není-li deficit SCID léčen, vede vždy k smrti, obvykle během prvního roku života, pokud nejsou podniknuty drastické kroky, jako je žít od narození v přísně sterilních podmínkách.

Léčba začala být možná s příchodem transplantace kostní dřeně . Ta zůstává léčbou volby za podmínky, že je dostupný histokompatibilní dárce a dává velkou naději na kompletní vyléčení, klinicky i imunologicky. Štěp poskytuje kmenové buňky, a tedy i T a B buňky, které mají dostatečnou aktivitu ADA, aby zabránily hromadění adenosinu a deoxyadenosinu. Přežití je ale mnohem kratší při HLA nevhodné transplantaci.

Nenajde-li se dárce histokompatibilní kostní dřeně, je možná enzymová substituční léčba .

Opakované částečné výměnné transfuze s normálními erytrocyty , ozářenými před použitím k vyloučení reakce štěpu proti hostiteli, vedou u některých pacientů k významnému klinickému a imunologickému zlepšení, ale u většiny je odpověď špatná nebo jen dočasná.

Mnohem vyšší účinnosti enzymové substituční léčby je dosaženo podáváním ADA modifikované polyetylenglykolem (PEG-ADA) . Kovalentní vazba PEG k hovězí ADA vede k významnému prodloužení jejího poločasu a snížení imunogenicity. PEG-ADA v dávce 15–30 jednotek/kg i.m. 1x za 1–2 týdny vede většinou k významnému klinickému zlepšení.

První schválená klinická studie genové léčby proběhla v roce 1990 u dvou dívek s deficitem ADA. Byly jim odebrány T buňky z periferní krve, kultivovány s interleukinem-2, upraveny inzercí genu ADA prostřednictvím retrovirového vektoru a podány zpět. Protože lymfocyty žijí pouze několik měsíců, bylo každé pacientce během dvou let podáno 11 nebo 12 infuzí. Počet T buněk se normalizoval a spolu s nimi i řada buněčných i humorálních funkcí, nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky a je zajímavé, že deset let po poslední infuzi byla stále přítomna exprese retrovirového genu. Jelikož pacientky z opatrnosti pokračovaly v léčbě PEG-ADA v omezených dávkách, nemohly být účinky jednoznačně přisuzovány genové léčbě.

Nedávno byla úspěšná úprava deficitu ADA dovršena genovou léčbou hematopoetických kmenových buněk , které mají teoreticky neomezené přežívání, bez doprovodné léčby PEG-ADA a s doplněním nonmyeloablativního režimu s nízkou intenzitou.

Je nutno uvést, že genová léčba X-vázaného SCID bez deficitu ADA, i když byla vysoce účinná, byla pozastavena z důvodu rozvoje leukémie u některých pacientů.


Autor: Redakce

Design and code by webmaster